ANTIFIBRINOLÍTICOS NA PROFILAXIA DO SANGRAMENTO PÓS-PERFUSÃO.
I. APROTININA.

INTRODUÇÃO

A circulação extracorpórea expõe o sangue ao contacto com uma grande variedade de superfícies de diferentes texturas e materiais. Apesar dos progressos da cirurgia cardíaca e da circulação extracorpórea (CEC), os efeitos da circulação artificial do sangue sobre os sistemas de hemostasia e da coagulação, ainda não são inteiramente conhecidos. A circulação extracorpórea, quase invariavelmente, se acompanha de uma peculiar tendência ao sangramento que, em muitos casos pode persistir e determinar perdas sanguíneas volumosas.

O sangue aspirado do campo cirúrgico e retornado ao circuito extracorpóreo inclui uma série de outros elementos, tais como, a tromboplastina tissular, fragmentos de coágulos, soro, fragmentos de gordura e outros tecidos, restos de material de sutura e resíduos de outros materiais estranhos.

O sangramento pós-perfusão pode ser devido à deficiente hemostasia mecânica ou aos distúrbios da hemostasia, da coagulação e da fibrinólise. A ocorrência de fibrinólise, como componente importante do distúrbio hemorrágico associado à circulação extracorpórea, é conhecida de longa data.

O presente trabalho tem a finalidade de analisar os mecanismos de ação e os resultados do uso de agentes antifibrinolíticos na CEC, com o objetivo de reduzir o sangramento e a necessidade de transfusões de sangue ou seus derivados.

SANGRAMENTO PÓS-PERFUSÃO

A heparina possui uma série de propriedades farmacológicas que a tornam um anticoagulante ideal para a circulacão extracorpórea, especialmente devido ao início de ação muito rápido, em seguida à administração venosa. Além disso, a meia vida curta e dependente da dose, bem como a disponibilidade de um antídoto específico (protamina) são propriedades adicionais de grande relevância.A monitorização do seu efeito é relativamente simples e precisa, mediante o emprego de um ativador da coagulação (celite ou caolim). Infelizmente, entretanto, a heparina também tem efeitos indesejáveis dos quais os principais são o consumo de antitrombina III e o estímulo da agregação plaquetária que ocorre após alguns dias de uso.

Após a neutralização da heparina pela protamina, os pacientes submetidos à CEC não recuperam imediata e completamente as funções dos sistemas de hemostasia e coagulação; ao contrário, sua normalização ocorre no período de algumas horas, durante as quais existe sangramento contínuo, de intensidade variável, pelos drenos torácicos ou do mediastino. O volume da drenagem, nas condições habituais, decresce a cada hora consecutiva e torna-se mínimo e de aspecto seroso, em cerca de 8 a 12 horas [1,2].

Aproximadamente 10 a 20% dos pacientes submetidos à circulação extracorpórea (adultos e crianças), apresentam sagramento excessivo no pós-operatório imediato. Desses, cerca da metade (5 a 10%), necessita re-exploração cirúrgica precoce, em razão de sangramento persistente, tamponamento cardíaco ou acúmulo de coágulos no mediastino [3,4]. Os riscos associados à transfusão de sangue e seus derivados incentivaram a pesquisa de agentes farmacológicos, capazes de reduzir as perdas sanguíneas em consequência do uso da circulação extracorpórea.

HEMOSTASIA, COAGULAÇÃO E FIBRINÓLISE

O sangue se mantém líquido no interior do sistema circulatório graças à um complexo equilíbrio entre a hemostasia e a fibrinólise, em interação com o endotélio vascular. A hemostasia consiste de uma série de fenômenos que dificultam a perda de sangue do interior dos vasos sanguíneos e que resultam na formação do coágulo. A fibrinólise, ao contrário, consiste de um conjunto de reações que dificultam a formação de coágulos no interior dos vasos sanguíneos. Quando, por qualquer razão, o equilíbrio entre os dois mecanismos se altera, podem ocorrer hemorragias ou trombose. Se a rotura do equilíbrio ocorre por exacerbação dos fenômenos da hemostasia ou pela depressão dos fenômenos da fibrinólise, resulta a formação excessiva de coágulos. Se, ao contrário, o equilíbrio se rompe por exacerbação da atividade fibrinolítica ou por depressão dos fenômenos da coagulação, os coágulos não se formam ou são rapidamente dissolvidos, do que resultam as hemorragias. Esta última situação, frequentemente acompanha a circulação extracorpórea [5].

FIBRINÓLISE

A fibrinólise constitui um importante mecanismo protetor do organismo contra a formação excessiva de trombos, ao moderar a ação conjunta dos sistemas de hemostasia e da coagulação. A lise da fibrina é resultado da ação da plasmina, uma enzima proteolítica produzida pelo fígado, que circula sob a forma inativa de plasminogênio. Quando ativadas, as moléculas do plasminogênio unem-se aos pares, originando o agente ativo, a plasmina.

A ativação do plasminogênio para formar a plasmina, pode ocorrer em consequência a dois tipos de estímulos. O primeiro corresponde à atuação do ativador fisiológico, conhecido como t-PA (tissue plasminogen activator ou ativador tissular do plasminogênio) [6]. O t-PA é produzido pelas células endoteliais e sua liberação pode ser estimulada por diversos fatores, inclusive a administração de certas drogas como a desmopressina e a heparina. A presença do t-PA acelera a atividade da plasmina cerca de mil vêzes, na presença de fibrina. Seu efeito é restrito à vizinhança dos coágulos, evitando a ativação do plasminogênio circulante. O segundo tipo de estímulo para a formação da plasmina consiste na ativação do plasminogênio pelo fator XII do sistema de coagulação (fator de contato ou fator Hageman). Esta ativação independe da presença do t-PA e também pode ocorrer em resposta à presença de outros ativadores semelhantes ao fator XII, como a pré-calicreina ou a pró-uroquinase [7].

A plasmina formada fragmenta as moléculas de fibrina, gerando diversas substâncias, genericamente denominadas fragmentos ou produtos da degradação da fibrina. Na circulação sistêmica, a plasmina também hidroliza o fibrinogênio, os fatores V e VIII, o complemento e diversos hormônios.

Os produtos resultantes da degradação da fibrina podem interferir com a formação de mais fibrina à partir dos fragmentos do fibrinogênio. Se a fibrinólise é acentuada, este mecanismo pode impedir a formação subsequente de coágulos. A dosagem dos produtos da degradação da fibrina no sangue permite o diagnóstico da fibrinólise [8].

O plasma contém duas proteinas, a antiplasmina e a macroglobulina alfa1, que ligam-se à plasmina circulante, bloqueando os seus efeitos sobre a fibrina. Se a liberação do t-PA superar a capacidade de neutralização da antiplasmina e da macroglobulina alfa1, a plasmina livre poderá destruir o fibrinogênio do sangue (fibrinogenólise) [9,10].

A atividade fibrinolítica intensa, em resposta à formação e retenção de coágulos, pode liberar grande quantidade de produtos de degradação da fibrina e causar hemorragias, como ocorre nas coagulopatias de consumo.

ALTERAÇÕES PRODUZIDAS PELA C.E.C.

Os mecanismos da hemostasia, da coagulação e da fibrinólise atuam em sincronia com o endotélio vascular, para impedir a perda de sangue do sistema circulatório e a formação de trombos no seu interior. O endotélio vascular constitui a única superfície verdadeiramente não trombogênica conhecida, em virtude de suas propriedades particulares que incluem a capacidade de sintetizar prostaciclina, t-PA e outros compostos químicos complexos. Todas as demais células e superfícies estimulam a coagulação.

Nas fases iniciais de uma cirurgia cardíaca, durante a abertura do tórax, as dissecções do mediastino e as canulações aórtica e atrial, a via extrínseca dos mecanismos de coagulação é ativada, pela liberação de tromboplastina tissular e outros produtos dos tecidos e do endotélio vascular.

A circulação extracorpórea determina o contato do sangue com as superfícies dos oxigenadores e circuitos. Este contato ativa o fator XII, que desencadeia a via intrínseca da coagulação, independente da presença da heparina. O fator XII também estimula a produção de plasmina. O contato com as superfícies do oxigenadores, reservatórios e circuitos, a hemodiluição, a hipotermia e a liberação de agentes vasoativos produzem alterações das plaquetas, das proteinas da coagulação e do sistema fibrinolítico. Dessas alterações resulta a peculiar tendência ao sangramento da CEC [3,4,9].

ANTIFIBRINOLÍTICOS NA C.E.C.

A ocorrência de fibrinólise em associação com a circulação extracorpórea é conhecida desde os anos sessenta. As intervenções de natureza farmacológica na prevenção do sangramento pós-perfusão, baseiam-se na administração de diversos agentes [11], dos quais os mais eficazes parecem ser o inibidor das proteases aprotinina e os análogos da lisina, como o ácido epsilon-aminocaproico e o ácido tranexâmico.

A primeira sugestão do uso da aprotinina em cirurgia cardíaca foi de Tice, em 1964 [12]. Não foi demonstrado efeito significativo porque a droga foi usada em doses baixas para o tratamento da hemorragia; não na sua profilaxia, como nos dias atuais. Além da aprotinina, o ácido epsilon aminocaproico e o ácido tranexâmico tem sido usados na prevenção da atividade fibrinolítica, durante a CEC. O custo da aprotinina é elevado, em relação aos outros agentes antifibrinolíticos; a comparação dos seus benefícios pode auxiliar na seleção do agente mais indicado para o uso profilático de rotina.

APROTININA

A aprotinina é um inibidor de proteases séricas extraído do pulmão bovino, com peso molecular de 6512 Daltons, capaz de inibir a tripsina, quimotripsina, plasmina, t-PA e calicreina. A aprotinina é um antifibrinolítico natural de natureza proteica; é um polipeptídeo básico isolado do pulmão bovino. Suas quantidades são expressas em unidades. A aprotinina, como toda molécula proteica pode causar anafilaxia, embora sua incidência seja bastante baixa, de aproximadamente 1 caso para cada 1.000 indivíduos tratados com a droga.

A inibição da calicreina parece ser o fator responsável pelo prolongamento do tempo de coagulação ativado, que se observa quando se administra a aprotinina durante a perfusão. A substituição do celite por outro ativador, como o caolim permite a determinação do TCA na presença da aprotinina (3). A aprotinina também inibe a agregação plaquetária induzida pelo colágeno, epinefrina, ADP, ácido aracdônico e trombina in vitro.

O Trasylol é produzido pelo laboratório Miles (West Haven, USA). Sua preparação de aprotinina contém 10.000 UIK (unidades inibidoras de kalicreina) equivalentes a 1,4mg, em cada 1 ml. da solução. Esta é apresentada em frascos de 100ml (1.000.000 UIK) e de 200ml (2.000.000 UIK). A Aprotinina Behring é produzida pelo laboratório Hoescht e contém 20.000 UIK em cada 1 ml da solução.

Recomenda-se avaliar o potencial de reações alérgicas ao produto, pela administração de uma dose-teste de 1ml (10.000 UI) EV, 10 minutos antes da administração do produto. Nos casos de pacientes que já receberam aprotinina recomenda-se administrar um agente anti-histamínico, antes da administração do produto.

MECANISMO DE AÇÃO DA APROTININA

A aprotinina exerce os seus efeitos sobre o sangramento mediante três vias principais. A primeira via é representada pela inibição da atuação da plasmina estimulada pelo t-PA. Uma segunda via consiste na inibição da atuação da calicreina estimulada pelo fator XII. A calicreina estimula o complemento e os neutrófilos do sangue periférico. A terceira via de atuação da aprotinina consiste na preservação das glicoproteinas das membranas das plaquetas, responsáveis pela adesividade. A aprotinina impede a perda de adesividade das plaquetas. Há fortes evidências de que a aprotinina também minimiza a expressão de glicoproteinas pró-inflamatórias que participam da resposta inflamatória sistêmica do organismo. Os mecanismos de atuação da aprotinina ainda são objeto de estudo; outras pesquisas poderão demonstrar propriedades ainda não identificadas.

A calicreina forma-se durante o processo inflamatório e a fase inicial da ativação do sistema de coagulação, pela via intrínseca e produz quininas (bradicinina e calidina), separando-as do quininogênio. Estas cininas tem vários efeitos, como a vasodilatação, hipotensão arterial, aumento da permeabilidade capilar, contração dos músculos lisos e estímulo à absorção e proliferação celular.

A aprotinina exerce a sua principal ação antifibrinolítica pela inibição da atividade proteolítica da plasmina. E, como inibe diretamente qualquer excesso de plasmina que tenha sido ativado, a aprotinina não protege apenas o substrato da plasmina, a fibrina. Ela também protege outras proteinas do plasma, como o fibrinogênio e os fatores V e VIII. A aprotinina, em adição, tem efeito protetor sobre as globulinas alfa2 do soro.

A aprotinina pode ser usada em qualquer transtorno hiperfibrinolítico da hemostasia, como no pós-operatório da cirurgia de próstata, pulmão, embolia de líquido aminiótico, síndromes pós-traumáticas e na circulação extracorpórea.

EXPERIÊNCIA COM A APROTININA

A administração profilática da aprotinina com o objetivo de atenuar o sangramento associado à circulação extracorpórea foi proposta por Van Oeveren [13] em 1987. Este autor observou a redução de 47% no sangramento pós-operatório de pacientes submetidos à revascularização do miocárdio. Royston [14] e colaboradores, do hospital Hammersmith estabeleceram um protocolo de administração da aprotinina, nas seguintes doses: 2.000.000 UI administradas EV após a indução anestésica e intubação traqueal; 500.000 UI/hora em infusão venosa, até o final da cirurgia; e 2.000.000 UI colocados no perfusato. Este protocolo foi aplicado a um grupo de 22 pacientes submetidos à reoperação para revascularização do miocárdio com oxigenadores de bolhas. A drenagem mediastínica foi de 286ml, comparada com 1.509ml nos pacientes do grupo controle de Royston. O protocolo ficou conhecido como protoloco de "doses elevadas" de Hammersmith. Em outro estudo de 80 pacientes [15] submetidos à primeira revascularização do miocárdio, o grupo que recebeu aprotinina apresentou perda sanguínea média de 738ml, enquanto a perda do grupo controle foi de 1431ml (redução de 46%).

Dietrich [16] estudando pacientes submetidos à revascularização primária, encontrou sangramento de 738ml no grupo que recebeu a aprotinina, comparado com 1431ml no grupo controle, que recebeu placebo. Cosgrove [17] estudou a influência da dose de aprotinina na eficiência da profilaxia, em pacientes submetidos à reoperação para revascularização do miocárdio. Um grupo de pacientes seguiu o protocolo de altas doses de Hammersmith; outro grupo recebeu metade da dose de Hammersmith e o terceiro grupo recebeu placebo. Os grupos que receberam aprotinina (dose total ou meia dose) apresentaram perda sanguínea semelhante e menor que o grupo que recebeu o placebo. A meia dose de aprotinina nos pacientes estudados foi tão eficaz quanto a dose total de Hammersmith.

A meia dose de Hammersmith ou "dose baixa" consiste de: 1.000.000 UI administrados logo após a entubação traqueal; 250.000 UI/hora em infusão venosa e 1.000.000 UI colocados no perfusato, antes do início da perfusão.

Lamarra e cols [18] relataram um caso de troca de válvula mitral, duas horas após um parto cezáreo, com uso profilático de aprotinina. Houve excelente evolução e ausência de complicações.

Liu e cols [19] estudaram o efeito das doses baixas de aprotinina e demonstraram redução de 40% no sangramento e redução de 85% nas necessidades de transfusão de hemácias, em comparação ao grupo controle.

Na tentativa de estabeler a mínima dose eficaz, Hardy e cols [20] administraram aprotinina em um grupo de 41 pacientes, na dose de 200.000 UI EV seguida da infusão de 100.000 UI/hora durante oito horas, sem adição ao perfusato. Não houve diferença nos níveis de sangramento e outros parâmetros analisados.

Mohr e cols [21] estudaram o efeito da aprotinina sobre a função plaquetária em 50 pacientes randomizados em 3 grupos: grupo A com 17 pacientes que receberam altas doses contínuas de aprotinina (7 x 10(6) UIK) durante a perfusão; grupo B com 17 pacientes que receberam apenas a aprotinina (2 x 10(6) UIK) adicionada ao perfusato e o grupo C com 16 pacientes que receberam placebo. A microscopia eletrônica de varredura foi usada para avaliar a agregação plaquetária. A função plaquetária foi graduada de 1 a 4, em que o grau 4 representa a agregação normal. Imediatamente após a CEC, 16 pacientes do grupo A (94%) alcançaram os graus de agregação do pre-operatório (média 3,4 ± 0,7). Nove pacientes do grupo B (52%) alcançaram o grau pré-operatório (média 2,9 ± 1,2). Nenhum paciente do grupo C alcançou o nível pré-operatório (média 1,4 ± 0,5). A contagem das plaquetas não variou significativamente nos três grupos. A drenagem mediastínica no grupo A foi de 395 ± 125ml, no grupo B foi de 488 ± 135ml e no grupo C foi de 780 ± 408ml. Os pacientes dos grupos A e B receberam menos transfusões de concentrado de hemácias e outros produtos que os pacientes do grupo C. Todos os valores encontrados foram estatisticamente significativos. Os autores concluiram que a aprotinina preserva a função plaquetária e, por este mecanismo, melhora a hemostasia pós-perfusão em todos os pacientes que recebem doses elevadas e na maioria dos pacientes que recebem doses baixas.

USO EM CRIANÇAS

O uso da aprotinina na cirurgia pediátrica ainda é controverso. Alguns estudos [22] demonstram grande utilidade na redução da atividade fibrinolítica, na preservação da agregação plaquetária e na redução dos volumes de sangue drenados nas primeiras horas de pós-operatório. Costello e colaboradores [23] estudaram dois grupos de pacientes pediátricos dos quais um grupo com 18 crianças foi submetido à reoperações. As crianças receberam uma dose inicial de 240mg/m2 (dose máxima de 280mg/m2) e uma dose idêntica foi adicionada ao perfusato. Uma infusão contínua de 56mg/m2/h (máximo de 70mg/h) foi tambem administrada durante todo o procedimento até 1h após o fechamento da pele. Os pacientes com menos de 6 mêses de idade tiveram melhor hemostasia e o tempo de fechamento do tórax pode ser encurtado. Além disso houve uma maior tendência a diminuição do número de transfusões e a duração da internação hospitalar foi mais curta. Os pacientes submetidos a reoperação e que receberam aprotinina precisaram menos plasma fresco para obter a hemostasia, quando comparados à um grupo controle com as mesmas características. Apesar do estudo ser restrospectivo, a utilidade da aprotinina foi amplamente demonstrada.

De um modo geral os trabalhos que relatam o emprego da aprotinina em crianças com cardiopatias cianóticas demonstram efeitos positivos na redução do sangramento, do número de transfusões de sangue ou plasma e no tempo de internação na terapia intensiva.

COMPLICAÇÕES TROMBÓTICAS

Alguns autores, incluindo-se Cosgrove [17] parecem ter detectado maior incidência de infarto pós-operatório nos pacientes tratados com aprotinina. O mesmo achado não tem sido confirmado por outros autores e, no material de Cosgrove não há significado estatístico. Novos estudos deverão responder à essas dúvidas mais conclusivamente.

COMPLICAÇÕES RENAIS

Sundt [24] e cols estudaram a aprotinina, num regime de doses elevadas, administrada a 20 pacientes submetidos à operações na aorta torácica e toraco-abdominal com circulação extracorpórea e parada circulatória hipotérmica. Três pacientes (15%) necessitaram re-operação por sangramento; sete pacientes faleceram durante a internação, cinco dos quais foram autopsiados. Foram detectados trombos de fibrina e plaquetas em múltiplos órgãos incluindo as artérias coronárias de 4 pacientes com infarto do miocárdio. Houve disfunção renal em 13 pacientes (65%), todos com idade superior a 65 anos. Cinco destes pacientes necessitaram hemodiálise. Em outros 20 pacientes da mesma faixa etária e submetidos às mesmas operações, sem o uso de aprotinina não houve re-operação por hemorragia; houve apenas um óbito hospitalar e disfunção renal foi detectada em apenas um paciente (5%). Os autores concluem que em pacientes idosos submetidos à cirurgia da aorta torácica e tóraco-abdominal, o uso da aprotinina pode estar associada à um maior risco de disfunção renal, infarto do miocárdio e óbito.

As complicações renais, eventualmente associadas ao uso da aprotinina, devem ser melhor avaliadas, para se determinar a sua real incidência e severidade, bem como identificar os pacientes de maior risco.

REAÇÕES ALÉRGICAS E ANAFILÁTICAS

Existe alguma preocupação com a ocorrência de reações de hipersensibilidade em determinados pacientes que recebem aprotinina. Em uma avaliação de 681 pacientes pediátricos ocorreram 7 (1%) reações alérgicas. Duas reações foram consideradas leves e consistiram no aparecimento de eritema generalizado. Os outros 5 pacientes apresentaram reações mais severas, do tipo anafilático, manifestadas por hipotensão, edema, broncospasmo e taquicardia [25].

É recomendável a realização do teste de sensibilidade, pela administração subcutânea de uma pequena dose de aprotinina.Entretanto, a incidência de reações alérgicas não é conhecida com exatidão.

EFEITOS NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA

Diversos autores, liderados por Levy demonstraram que as doses plenas de aprotinina, além da inibição da plasmina e da calicreina, exercem um efeito inibidor importante sobre o fator XII, a bradicilina e outras substâncias que participam da produção da resposta inflamatória sistêmica do organismo.Esses autores recomendam o emprego da aprotinina baseados nos efeitos antifibrinolíticos e anti-inflamatórios [26].

OUTROS DADOS

Alguns autores associam a aprotinina a outros agentes antifibrinolíticos e, desse modo, conseguem obter o mesmo efeito hemostático com menores custos,devido ao elevado preço da aprotinina no mercado internacional, em comparação ao custo dos outros agentes. Além disso, a aprotinina, isoladamente ou em associação aos demais agentes antifrinolíticos, é parte indispensável de todos os programas que visam a realização de cirurgia cardíaca com o menor uso possivel das transfusões de sangue ou derivados. Esse conceito levado ao seu extremo constitui o que se denomina modernamente "medicina e cirurgia" sem uso de sangue ou seus derivados (bloodless medicine and surgery) e que representa uma tendência universal e irreversível [27].

CONCLUSÕES

A administração profilática de aprotinina é eficaz na redução do sangramento associado à circulação extracorpórea, tanto nas reoperações como nas intervenções primárias. O regime mais consistentemente associado à redução do sangramento pós-operatório é o de doses elevadas de Hammersmith. Este protocolo deve ser empregado do seguinte modo: a. 280mg ou 2.000.000 UIK diluidos em soro fisiológico administrados EV lentamente, durante 20 a 30 minutos, após a indução da anestesia e antes da esternotomia. b. Ao final da dose de ataque, iniciar a infusão lenta de 70mg/hora ou 500.000 UIK/hora continuados até a saída do paciente da sala de operações. c. Adicionar 280mg ou 2.000.000 UIK ao priming da bomba, antes de iniciar a perfusão.

O uso em crianças e as possíveis complicações trombóticas e renais aguardam novos e mais amplos estudos. Possivelmente a divisão em subgrupos de riscos diversos poderá identificar os pacientes que mais se beneficiam do uso profilático da aprotinina.

REFERÊNCIAS

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