ANTIFIBRINOLÍTICOS NA PROFILAXIA DO SANGRAMENTO
PÓS-PERFUSÃO.
III. ÁCIDO TRANEXÂMICO.
Decio O. Elias e Maria Helena L. Souza
Os efeitos da circulação artificial do sangue sobre os sistemas de hemostasia e da coagulação não são completamente conhecidos. A circulação extracorpórea frequentemente se acompanha de uma peculiar tendência ao sangramento que, sob determinadas circunstâncias pode determinar perdas sanguíneas volumosas. O sangramento pós-perfusão pode ser devido à deficiente hemostasia mecânica ou aos distúrbios da hemostasia, da coagulação e da fibrinólise (1,2). Acredita-se que a fibrinólise desempenha um papel fundamental na produção do sangramento pós-perfusão; para inibir a fibrinólise e a consequente tendência à hemorragia, diversos autores (3,4,5) preconizaram a administração de agentes antifibrinolíticos, imediatamente antes e durante a circulação extracorpórea. O presente trabalho tem a finalidade de analisar os resultados do uso do ácido tranexâmico na redução do sangramento e da necessidade de transfusões de sangue ou derivados. As principais características do sangramento pós-perfusão, as alterações da hemostasia, da coagulação e da fibrinólise produzidas pela circulação extracorpórea foram mais detalhadamente analisadas no primeiro trabalho desta série, que trata do uso profilático da aprotinina.
A circulação extracorpórea determina o contato do sangue com as superfícies não endoteliais dos oxigenadores e circuitos. Este contato ativa o fator XII, fator de contato ou fator Hageman, independente da presença da heparina. O fator XII também estimula a produção de plasmina. Por ação do fator XII, diversos sistemas proteicos são ativados, inclusive o sistema fibrinolítico. Dessas alterações resulta a peculiar tendência ao sangramento da CEC (3,6). A ocorrência de fibrinólise em associação com a circulação extracorpórea é conhecida desde os anos sessenta. As intervenções de natureza farmacológica na prevenção do sangramento pós-perfusão, baseiam-se na administração de diversos agentes, dos quais os mais eficazes parecem ser o inibidor das proteases aprotinina e os análogos da lisina, como o ácido epsilon aminocaproico e o ácido tranexâmico (AT). A eficácia do regime preventivo com a aprotinina está fartamente demonstrada na literatura. O elevado custo do produto, entretanto, tem estimulado a busca de alternativas de igual eficácia e custos mais baixos.
O ácido tranexâmico e o seu análogo ácido epsilon amino-caproico, são ambos derivados do aminoácido lisina. Não são produtos naturais como a aprotinina; ao contrário são obtidos por síntese química. O produto comercial mais encontrado é o Transamin (produzido pelos Laboratórios Nikkho). O ácido tranexâmico, em geral é apresentado em ampolas de 10ml contendo 1.000mg (1 g.).
O aacute;cido tranexâmico parece atuar através de mecanismos idênticos aos do ácido epsilon aminocaproico. O ácido combina-se ao plasminogênio e a plasmina livre e, desse modo, impede que as enzimas fibrinolíticas liguem-se aos resíduos lisina existentes na molécula do fibrinogênio. A eliminação do ácido tranexâmico também é renal; a concentração urinária é muito maior que a concentração plasmática do ácido. Em geral o produto é administrado na dose de ataque de 10 a 20 mg/Kg, seguida da infusão contínua de 1 a 2 mg/Kg/hora, durante quatro ou cinco horas (2). Outros regimes e doses também tem sido usados com bons resultados.
Lambert (7) e colaboradores, em 1979 identificaram a existência de fibrinólise como uma consequência frequente da circulação extracorpórea e preconizaram o tratamento do sangramento pós-perfusão mediante a associação de ácido epsilon amino caproico, crioprecipitado, plasma fresco congelado e sulfato de protamina. Desde os anos sessenta o AT é usado como adjunto da hemostasia em procedimentos dentários e neoplasias.
Horrow e cols (8), em 1990, publicaram os seus resultados com o uso profilático do ácido tranexâmico em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca, demonstrando sua eficácia. Isetta e cols (9), em 1991, publicaram os resultados da administração de doses baixas de ácido tranexâmico na profilaxia do sangramento pós-perfusão.
Couto e cols (10), em Curitiba, analisaram o uso do ácido tranexâmico em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio. Os autores estudaram 80 pacientes tratados com 10 g. de AT endovenoso. O sangramento de um grupo controle foi de 602 +/- 547 ml, enquanto nos pacientes tratados foi de 260 +/- 260 (p < 0.001). Também houve alguma redução do total de transfusões, no grupo tratado.
Horrow e cols (11), em 1995 estudaram a relação entre as doses de ácido tranexâmico e a resposta hemostática, com o objetivo de determinar a dose mínima eficaz na profilaxia do sangramento. Cento e quarenta e oito pacientes foram divididos em seis grupos, sendo um grupo controle e cinco grupos de pacientes que receberam doses que variaram de 2,5 a 40 mg/Kg seguidos de um décimo da dose de ataque a cada hora, durante 12 horas. A dose de 10 mg/Kg seguida de 1 mg/Kg/hora foi eficaz na redução do sangramento pós-perfusão. Doses mais elevadas não acentuaram o efeito protetor.
Karski e cols (12), estudaram o efeito de doses elevadas de ácido tranexâmico. Um grupo de pacientes recebeu 10 g. de AT 20 minutos antes da esternotomia. Em outro grupo, além da dose inicial, foram administrados outros 10 g. em infusão, durante cinco horas. Um terceiro grupo serviu de controle. Houve redução de 50% no sangramento das primeiras seis horas de pós-operatório nos grupos que receberam o AT. A infusão adicional de AT não foi significativa na redução do sangramento pós-perfusão.
Recentemente, Harmon (13) estudou comparativamente os agentes em uso para a hemostasia farmacológica. Seu estudo demonstrou que a aplicação de rotinas bem definidas podem contribuir para a redução do sangramento pós-operatório. Quando se associa a administração de agentes farmacológicos antifibrinolíticos, o mais eficaz é a aprotinina, seguido do ácido tranexâmico e do ácido epsilon amino-caproico.
Os níveis plasmáticos efetivos do ácido tranexâmico ainda não foram completamente determinados. Aguardam-se novos estudos relacionando os níveis plasmáticos com o efeito hemostático e antifibrinolítico.
O uso do AT na população pediátrica não é tão amplo como nos adultos. O número de publicações e experiências ainda é relativamente restrito. Reid e cols (14) estudaram os efeitos do AT em um grupo de 41 crianças submetidas à re-operações para reparo de cardiopatias congênitas. Após a indução da anestesia e antes da esternotomia os pacientes receberam uma dose de 100 mg/Kg de ácido tranexâmico, seguida da infusão de 10 mg/Kg/hora. Uma parte dos pacientes (controle) recebeu apenas solução fisiológica. No início da perfusão, uma segunda dose de 100 mg/Kg foi administrada. As crianças que receberam o ácido tranexâmico tiveram sangramento 24% menor que o grupo controle. A necessidade de transfusões também foi menor nesse grupo.
No momento diversos autores avaliam a eficácia de agentes antifibrinolíticos alternativos à aprotinina, para a profilaxia do sangramento que acompanha a circulação extracorpórea. Os resultados obtidos até a data atual indicam que o ácido tranexâmico, à semelhança do AEAC, constitui uma alternativa eficaz e baixo custo, quando comparados à aprotinina. A maior experiência com a aprotinina sugere que a sua eficácia é maior que a dos ácidos estudados. A associação do ácido tranexâmico à aprotinina pode ser promissora, na redução do sangramento e, ao mesmo tempo, pode tornar os custos mais compatíveis com a realidade econômica dos dias atuais.
2. Horrow JC. Management of Coagulopathy Associated with Cardiopulmonary By-pass. In: Gravlee GP, Davis RF, Utley JR eds. Cardiopulmonary Bypass. Principles and Practice. Williams & Wilkins, Baltimore, 1993.
3. Ellison N, Jobes D. Hemostasis during cardiopulmonary bypass. In: Tinker JH. Cardiopulmonary Bypass: Current Concepts and Controversies. W.B. Saunders Co. Philadelphia, 1989.
4. Prentice C, Orchard M, Goodchild C. Haemostatic dysfunction and cardiopulmonary bypass: mechanisms and therapeutic choices. Perfusion, 8 (suppl) 28-35, 1993.
5. Kucuk O, Kwaan HC, Frrederickson J. Increased fibrinolytic activity in patients un-dergoing cardiopulmonary bypass operation. Am. J. Hematol. 23, 223-38, 1986.
6. Bidstrup BP. Blood conservation in cardiac surgery: can drugs help ? Perfusion, 3, 171-7, 1988.
7. Lambert CJ, Marengo-Rowe AJ, Levesoon JE et al. The treatment of post-perfusion bleeding using epsilon-aminocaproic acid, cryoprecipitate, fresh-frozen plasma and protaminee sulphate. Ann Thorac Surg 28:440-44, 1979.
8. Horrow JC, Hlavacek J, Strong MD, et al. Prophylatic tranexamic acid decreases bleeding after cardiac operations. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 99, 70-74, 1990.
9. Isetta C, Samat C, Kotaiche M, Jourdan J, Grimaud D. Low dose aprotinin or tranexamic acid treatment in cardiac surgery (Abstract) Anesthesiology 75, A80, 1991.
10. Couto WJ, Wanderley WR, Freitas M, Rosa V, Silva L, Ketzer JL, Silva SS, Cordeiro CO, Gregory Jr F. Uso do Ácido Tranexâmico para o controle do sangramento na revascularização do miocárdio. Arq Bras Cardiol 63: 485-7, 1994.
11. Horrow JC, Parmet JL, Grunewald KE, Strong MD, Van Riper DF. The dose-response relationship of tranexamic acid. Anesthesiology 82: 383-92, 1995.
12. Karski JM, Glynn MF, Wong P, VanKessel K, Carroll J, Norman P, Teasdale SJ. Prevention of bleeding after cardiopulmonary bypass with high-dose tranexamic acid. Double-blind, randomized clinical trial. J Thorac Cardiovas Surg 110: 835-42, 1995.
13. Harmon DE. Cost/benefit analysis of pharmacologic hemostasis. Ann Thorac Surg 61 (Suppl 2): S21-5, 1996.
14. Reid RW, Burrows FA, Gorlin JB, Mayer JE, Laussen PC, Zimmerman AA. The efficacy of tranexamic acid versus placebo in decreasing blood loss in pediatric patients undergoing repeat cardiac surgery. Anesth Analg 84: 990-6, 1997.
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