AS CITOQUINAS E O SISTEMA DE DEFESA DO ORGANISMO.

O organismo humano é continuamente ameaçado por micro-organismos, pelo cancer ou por outros agentes que exigem que os mecanismos de defesa sejam mantidos em alerta durante toda a vida. O sistema imunológico realiza uma permanente vigília biológica com o objetivo de proteger o organismo contra a invasão de agentes estranhos de qualquer natureza. A defesa do organismo é uma atividade de extrema complexidade que depende da imunidade inata (que nasce com o indivíduo) e da imunidade adquirida. Esta última compreende a imunidade humoral, baseada na formação de anticorpos e na imunidade celular, baseada na atuação dos linfócitos e outras células especializadas, como os macrófagos dos tecidos, por exemplo.

As células do sistema de defesa precisam "comunicar-se" umas com as outras, com os objetivos de ativar, estimular, amplificar e "organizar" a defesa do organismo. As mensagens de "comunicação" entre as células são enviadas por determinadas substâncias chamadas citoquinas ou, como preferem alguns autores, citocinas. As citoquinas funcionam, portanto, como verdadeiros mensageiros entre as células.

AS CITOQUINAS E O SISTEMA IMUNOLÓGICO

As citoquinas são proteinas de baixo peso molecular, geralmente em torno dos 30.000 Daltons, produzidas por células do sistema imune que tem a propriedade de atuar sobre outras células do organismo, pertencentes ou não ao sistema imunológico [1,2]. As primeiras citoquinas identificadas eram produzidas pelos leucócitos. Por essa razão, imaginou-se que tinham a função de intermediar ou transmitir mensagens exclusivamente entre os leucócitos. Em consequência disso, foram denominadas interleucinas. Do mesmo modo, as citoquinas secretadas pelos monócitos (macrófagos) foram chamadas monoquinas. Os interferons são citoquinas que ocorrem naturalmente e que podem amplificar la aptidão do sistema imunológico para reconhecer o câncer como um invasor estranho ao organismo. Hoje, é sabido que as citoquinas ou citocinas ou quimioquinas ou interleucinas podem ser produzidas por virtualmente todos os tipos celulares existentes no organismo. Esse sistema de extraordinária complexidade funciona de um modo integrado, com a finalidade única de defender o organismo contra infecções, tumores, traumas ou qualquer tipo de agressão.

NOMENCLATURA DAS CITOQUINAS

Existe uma ampla variedade de designações para as citoquinas que dependem das características observadas pelos seus autores. As citoquinas produzidas pelos leucócitos são conhecidas como interleucinas (IL),ex: IL-1, IL-2, etc.. Algumas citoquinas passaram a ser conhecidas como Interferons, porque tinham uma atuação de intermediação entre as células do sistema de defesa e certos vírus. Essas citoquinas são conhecidas pela abreviatura (IFN), es: ILNa, IFNb, IFFNy. Outras citoquinas são conhecidas como fatores de necrose tumoral, cuja sigla é (TNF) ex:TNFa, TNFb. Outras, ainda, são conhecidas como fatores de crescimento (GF), ex: NGF, EGF. Estes fatores de crescimento também são secretados nos grânulos das plaquetas e desempenham um importante papel na regeneração das feridas. Outras são também conhecidas como fatores de estimulação do desenvolvimento de colónias. A tendência geral é usar a denominação citoquinas quando se deseja referir a todas essas substâncias [3,4].

LOCAL DE AÇÃO DAS CITOQUINAS

O volume de citoquinas secretadas e liberadas pelas células produtoras é pequeno e a sua liberação ocorre durante um período bastante curto, enquanto dura o rápido contato com o agente agressor. Os seus efeitos, porém, são desproporcialmente acentuados. As citoquinas lançadas na circulação, unem-se a receptores específicos existentes na membrana das células que vão estimular, iniciando uma cascata de transmissão intracelular de um sinal capaz de ativar uma determinada resposta celular.

Considerando-se simplesmente o local de atuação, as principais citoquinas podem ser classificadas em tres tipos principais, conforme representado na figura 1 [5]. 1. Citoquinas autócrinas - são as citoquinas que atuam sobre as próprias células que as produzem.
2. Citoquinas parácrinas - são as citoquinas que atuam sobre as células próximas.
3. Citoquinas endócrinas - são as citoquinas que atuam sobre as células distantes, da mesma forma que os hormônios.

O sistema imunológico é controlado pelas citoquinas, principalmente do seguinte modo [1]:
1. mediante a regulação (inibindo ou ativando) da proliferação e diferenciação de vários grupos celulares;
2. mediante a regulação da secreção de outras citoquinas; e
3. mediante a indução da produção de anticorpos.


PROPRIEDADES DAS CITOQUINAS

As citoquinas constituem um grupo de proteínas produzidas durante as respostas imunes naturais e específicas. As citoquinas unem-se aos receptores existentes na membrana das células para transmitir as "informações" necessárias [6]. Os macrófagos são as células que mais produzem citoquinas, seguidos dos linfócitos T. As citoquinas possuem uma ou mais das seguintes características:

1. pleitropismo (tem efeitos múltiplos para atuar sobre células diferentes).
2. redundância (várias citoquinas podem exercer um mesmo efeito).
3. sinergismo (duas ou mais citoquinas produzem um efeito que se soma ou potencia reciprocamente).
4. antagonismo (uma citoquina bloqueia ou inibe os efeitos de outras citoquinas).

ESTRUTURA E FUNÇÃO DAS CITOQUINAS

As citoquinas são glicoproteínas pertencentes à familia das hematopoietinas e tem estruturas semelhantes, constituidas por um conjunto de quatro hélices a, com poucas estruturas na lâmina b [7]. A sua secreção é induzida por estímuos específicos, tais como a presença de produtos bacterianos, o contato com superfícies estranhas ou a mutação de determinados grupos celulares. Elas são responsáveis pela produção, estimulação e diferenciação de múltiplos tipos celulares bem como pela produção de outras citoquinas capazes de estimular ou de inibir a síntese de proteinas ou os efeitos biológicos de determinados tipos celulares ou de outras proteinas [3].

É de extraordinária importância reconhecer que há citoquinas que atuam excitando as células de defesa produtoras da inflamação, seja diretamente, seja pelo estímulo à produção de outras citoquinas. Estas citoquinas, das quais as mais conhecidas são as interleucinas (IL1alfa e beta, IL-6, IL-8) e o fator de necrose tumoral (TNF); são denominadas citoquinas pró-inflamatórias. Por outro lado, há outras citoquinas que atuam exatamente no sentido oposto, ou seja, desmobilizam as células de defesa produtoras da reação inflamatória ou inibem a produção das citoquinas que estimulam a inflamação. As mais conhecidas deste tipo são a interleucina-10 (IL-10) e a interleucina-13 (IL-13); são denominadas citoquinas anti-inflamatórias. A interleucina-10, produzida pelos linfócitos, possue notáveis propriedades anti-inflamatórias, como a capacidade de inibir a produção do TNF e das interleucinas IL-1, IL-6 e IL-8. Isso representa uma redução substancial da intensidade do processo inflamatório.

TIPOS DE RESPOSTAS MEDIADAS PELAS CITOQUINAS

Está demonstrado que as citoquinas participam de uma série de repostas do organismo, tais como:

1. Ativação dos mecanismos da imunidade natural,
a- os macrófagos e outras células fagocitárias são ativadas,
b- as células NK (natural killer) são ativadas,
c- os eosinófilos são ativados,
d- indução da produção das proteinas da resposta aguda.

2. Ativação e proliferação dos linfócitos B,
3. Intervenção na resposta celular específica,
4. Intervenção nas reações inflamatórias, aguda ou crônica,
5. Controle dos processos hematopoiéticos da medula óssea,
6. Indução da cura das feridas.

RECEPTORES DAS CITOQUINAS.

Os receptores são indispensáveis para que as citoquinas exerçam as suas funções e apenas se expressam em tipos específicos para a ligação à citoquina. Existem vários tipos de receptores de membrana para as citoquinas. Estes, entretanto, podem ser agrupados em cinco famílias principais [1]:

1. receptores da família das imunoglobulinas, que possuem varios domínios extracelulares do tipo Ig. São receptores específicos para a interleucina-1 (IL-1).
2. receptores de classe I de hematopoietinas.
3. receptores de classe II ou receptores de interferons. São exemplos os receptores dos interferons não imunes (IFN-a e B) e o IFN-y.
4. receptores da família do TNF (Fator de Necrose Tumoral). Caracterizados por um domínio extracelular rico em cisteínas. Exemplos: TNF-a, TNF-b, CD40.
5. receptores de quimioquinas. São receptores de proteinas integrais das membranas e que interagem com as proteinas de sinalização do citoplasma celular.

A maior parte dos receptores de citoquinas pertencem à família de classe I (receptores de hematopoietinas), que possuem duas cadeias proteicas nas membranas celulares, denominadas alfa e beta.

ANTAGONISTAS DAS CITOQUINAS

A atividade biológica das citoquinas é regulada fisiologicamente por dois tipos de antagonistas [1,3]:

1- antagonistas que provocam o bloqueio do receptor, unindo-se ao mesmo. Desse modo, impedem a união entre a citoquina livre e o seu receptor específico, ocupado pelo antagonista ou bloqueador.
2- antagonistas que inibem a ação da citoquina ao unir-se à mesma. Desse modo, impedem a união entre a citoquina combinada ao antagonista ou bloqueador e o receptor específico livre.

Um exemplo de bloqueador de receptor é o antagonista do receptor IL-1 (IL-1RA), que bloqueia a união de IL-1a e IL-1b. Esse bloqueador (ou antagonista) desempenha um papel importante na regulação da intensidade da resposta inflamatória. Os inibidores de citoquinas são versões solúveis dos respectivos receptores (sua nomenclatura acrescenta um "s" antes do receptor). Ex: sIL-2R (versão solúvel do receptor da interleucina 2) que se libera durante a ativação dos linfócitos T, e que corresponde a 192 aminoácidos N- terminais da subunidade a.

AS CITOQUINAS E A RESPOSTA INFLAMATÓRIA SISTÊMICA

A resposta inflamatória sistêmica do organismo (RISO) ou síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SRIS) constitui a expressão clínica da reação inflamatória resultante da liberação massiva de mediadores inflamatórios (citoquinas) na circulação sistêmica, capazes de alterar a função de diversos orgãos. A grande importância da RISO resulta do fato de que as alterações produzidas nos diversos órgãos podem ser exacerbadas, progressivas e alcançar um estágio de irreversibilidade. Nessas circunstâncias, a RISO evolui para uma entidade clínica terminal conhecida como "Falência Múltipla de Orgãos" [1,2,3].

A RISO evolui em fases sucessivas, que passamos a descrever:

Primeira Fase - Resposta Local - Em resposta à uma agressão, os mediadores pró-inflamatórios são liberados localmente, para destruir o agente agressor, limitar o dano tissular e criar as condições necessárias para o início da reparação da lesão. Os principais mediadores pró-inflamatórios são o fator de necrose tumoral (TNF) e as interleucinas 1 e 6 (IL-1, IL-6).

Segunda Fase - Resposta Sistêmica Inicial - Quando a agressão é mais intensa ou os mecanismos de defesa local são insuficientes para controlá-la, liberam-se os mediadores pró-inflamatórios na circulação sistêmica, para, dentre outras razões, recrutar mais leucócitos para a área inflamada. Logo após, surgem na circulação alguns mediadores anti-inflamatórios que amortecem a reação pró-inflamatória e restabelecem o equilíbrio normal (homeostasia). Nessa fase, como na anterior, os efeitos benéficos dos mediadores são maiores que os efeitos danosos. Esta resposta sistêmica inicial é que induz a síntese dos reagentes da fase aguda.

Terceira Fase - Inflamação Massiva - Esta fase se inicia pela liberação dos agentes mediadores pró-inflamatórios em grande escala ou, ao contrário, quando a liberação das citoquinas anti-inflamatórias é insuficiente para contrabalançar o efeito inicial. É nessa fase que os pacientes apresentam as manifestações clínicas da RISO, porque os efeitos prejudiciais das citoquinas inflamatórias predominam sobre os efeitos das citoquinas protetoras.

Quarta Fase - Imunosupressão - Esta fase se caracteriza pela liberação sistêmica de mediadores anti-inflamatórios em resposta à uma reação pró-inflamatória intensa, embora possa ocorrer também quando a liberação inicial dos mediadores anti-inflamatórios é massiva. Essa fase se acompanha de um aumento da suscetibilidade às infecções e constitui uma resposta compensadora. Se o organismo do paciente puder restabelecer a homeostasia, poderá haver reversão do quadro clínico e imunológico.

Quinta Fase - Desregulação Imunológica - A fase final de disfunção múltipla de órgãos se produz quando o paciente desenvolve a desregulação imunológica. Trata-se de um estado fisiopatológico fora de qualquer controle e inapropriado às necessidades biológicas do paciente, caracterizado por importante alteração da função endotelial com vasodilatação difusa (redução das resistências vasculares periféricas), áreas de vasoconstrição, agregação de leucócitos e microembolização. A falência múltipla de órgãos é progressiva e fatal.

RISO E CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA

A reação inflamatória sistêmica do organismo observada após a cirurgia cardíaca, foi durante um tempo atribuida exclusivamente à circulação extracorpórea. O melhor conhecimento das citoquinas e do seu mecanismo de ação, permitiu investigar a sua presença e a sua participação em procedimentos de cirurgia cardíaca realizados sem o suporte da CEC. Diversos autores tem detectado os dados laboratoriais e sinais clínicos da RISO em pacientes operados com e sem a CEC, ilustrando o fato de que nos pacientes de cirurgia cardíaca, o procedimento cirúrgico e não apenas a CEC, pode produzir a RISO.

Corbi [9] e colaboradores determinaram os níveis de interleucina-6 em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização do miocárdio. Antes da incisão da pele os níveis de IL-6 eram de 9 +/- 20 pg/ml. Seis horas após a incisão da pele, os níveis de IL-6 alcançaram 340 +/- 250 pg/ml nos pacientes operados com circulação extracorpórea e 965 +/- 1060 pg/ml nos pacientes operados sem circulação extracorpórea. Nos dois grupos de pacientes o fator agressor foi o procedimento cirúrgico associado ou não à circulação extracorpórea.

No sistema nervoso central (SNC) as citoquinas pró-inflamatórias são as mediadoras do componente neural da resposta do organismo às infecções e estão implicadas em processos neurodegenerativos associados ao trauma cerebral, isquemia, alterações neurológicas com um componente imunoinflamatório, infecções virais e alterações neurodegenerativas [8].

Vários estudos permitem a melhor compreensão das reações inflamatórias do organismo. Entretanto, o tema ainda é intensamente pesquisado em busca de um número maior de citoquinas anti-inflamatórias ou moderadoras, cuja existência poderia explicar porque alguns pacientes tem uma resposta inflamatória mínima ou apenas suficiente para conter a invasão do agente estranho, enquanto outros apresentam um resposta exacerbada que assume a preponderância do quadro clínico e mostra-se irreversivelmente progressiva até culminar na falência múltipla de órgãos. Uma outra linha de pesquisas busca produzir antagonistas capazes de impedir a ação das citoquinas sobre as células efetoras, com a intenção de modular a intensidade da inflamação, quando as citoquinas anti-inflamatórias forem insuficientes para essa inibição.

REFERÊNCIAS

1. Pareja EI. Citoquinas. Curso de Inmunologia General. Departamento de Microbiologia. Universidad de Granada. Espanha. www.ugr.es/~eianez/inmuno/cap_14.htm.

2. Montes R, Rodriguez-Wilhelmi , Hurtado V, Pérez A, Rocha E. Importância de las citoquinas y del sistema fibrinolítico en la fisiopatologia de la CID y su control. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia . 13: 99-115, 2000.

3. Curfs JAHJ, Méis MGFJ, Hoogkamp-korstanje AA. A primer on cytokines: souces, receptores, effects and inducers. Clinical Microbiology Reviews, 742-780, 1997.

4. Arai K, Lee F, Miyajima A, Myajima S, Aria N, Yokota T. Cytoquines: coordinators of immune and inflmatory responses. Annu Rev Biochem 59: 783-836, 1990.

5. Sinogas C. Citoquinas /citocinas. Imunologia 2004/05.

6. Campos AH, Santos BCF. O papel das citocinas na disfunção ventricular avançada. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo 3, 1998.

7. Nathan C, Sporn M. Cytokines in context. J Cell Bioll. 113: 981, 1991.

8. Martinez M, Fernández E, Frank A, Guaza C , de la Fuente M, Hermanz A. Increased cerebrospinal fluid cAMP levels in Alzheimer´s disease. Brain Res. 846: 265-267, 1999.

9. Corbi P, Rahmati M, Delwail A, Potreau D et al. Circulating solube gp130, solube IL-6R, and IL-6 in patients undergoing cardiac surgery, with or without extracorporeal circulation. Eur J Cardiothorac Surg 18: 98-103, 2000.

O presente artigo é parte do programa de Educação Continuada do Centro de Estudos Alfa Rio, destinado aos perfusionistas, estudantes e profissionais das diversas carreiras da área biomédica. Visite: Centro de Estudos Alfa Rio

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