ANTICOAGULAÇÃO COM HIRUDINA PARA A CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA
Maria Helena L. Souza, Decio O. Elias INTRODUÇÃO A administração sistêmica de heparina e a sua neutralização pela protamina são rotineiramente usadas para a circulação extracorpórea. Esse manuseio dos mecanismos da coagulação, contudo, não pode ser universalmente empregado. A trombocitopenia induzida pela heparina e tromboses, e talvez algumas outras condições clínicas, podem constituir indicações para outras abordagens, inclusive o uso de drogas alternativas, como a hirudina recombinante [1]. A heparina consiste de uma mistura de cadeias de polissacarídeos, cujo peso molecular varia de 3000 a 30000 Daltons. A heparina induz a anticoagulação primariamente pela potenciação da atividade da antitrombina III (AT III), que inibe a trombina (fator IIa) e o fator X ativado (fator Xa). A heparina tem atividade equivalente sobre a trombina e sobre o fator Xa. A heparina liga-se a um resíduo de lisina da AT III e, desse modo, altera a sua configuração, acentuando substancialmente a sua avidez pela trombina. A heparina, desse modo, aumenta a potência inibitória da antitrombina III em cerca de 1.000 a 2.000 vêzes [2]. A exposição à heparina por 7 a 10 dias pode produzir trombocitopenia imuno-mediada pela heparina (TIH tipo I) e pode produzir a trombocitopenia induzida pela heparina (TIH tipo II). Na TIH do tipo I, a heparina liga-se às plaquetas e pode inibir a agregação plaquetária, ou pode funcionar como um antagonista da agregação plaquetária. Quando ocorre a TIH tipo II, o plasma apresenta uma imunoglobulina G (IgG) anti-heparina [4]. São produzidos anticorpos anti-heparina ligados às proteinas plasmáticas, principalmente ao fator 4 plaquetário, o que leva à formação dos complexos antígeno-anticorpo. Estes complexos imunológicos ligam-se às plaquetas e estimulam a agregação plaquetária e a geração de trombina. A trombocitopenia induzida pela heparina do tipo II é uma complicação séria, que, especialmente em cirurgia cardíaca, está associada à elevadas morbidade e mortalidade. A TIH tipo II produz uma queda rápida da contagem de plaquetas e, frequentemente, está associada à complicações tromboembólicas [3,4]. CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA EM PACIENTES COM TIH II A anticoagulação durante a circulação extracorpórea constitui um problema nos pacientes com diagnóstico de TIH II. O manuseio da CEC com segurança requer um anticoagulante rápido, uma monitorização confiável do efeito ou da concentração do anticoagulante, realizada localmente, no centro cirúrgico, e um antagonista eficaz, para restaurar a coagulação do sangue, após o final do procedimento. Uma poucas drogas alternativas foram propostas, para contornar o uso da heparina, nos pacientes com distúrbios induzidos pela heparina. As heparinas de baixo peso molecular são preparadas à partir da heparina bruta, não fracionada e há relatos de reações cruzadas com os anticorpos da TIH em até 90% dos casos. Algumas outras drogas foram avaliadas com resultados variáveis [1,2]. HIRUDINA Desde 1998 a Hirudina é aceita pelo FDA como uma droga alternativa para uso no tratamento da TIH e da síndrome de trombocitopenia e trombose induzidas pela heparina (STTIH). A hirudina constitui uma alternativa viável à heparina, para a anticoagulação antes e durante a CEC. A r-hirudina (Lepirudin, Refludan) é a versão da proteina isolada da saliva da sanguessuga medicinal (Hirudo medicinalis), produzida pela tecnologia recombinante do DNA. A hirudina é um polipeptídeo contendo 65 aminoácidos com peso molecular de aproximadamente 7.000 Daltons. A hirudina natural é produzida em mínimas quantidades, como uma família de isopolipeptídeos bastante homólogos, pela sanguessuga Hirudo medicinalis [2,4]. O Refludan é fornecido como um pó branco, estéril, desidratado e seco para injeção ou infusão. É completamente solúvel em água destilada ou em solução de cloreto de sódio a 0,9%. Cada frasco de Refludan contém 50 mg de hirudina. Os demais ingredientes são o manitol e o hidróxido de sódio, para ajustar o pH em aproximadamente 7. A hirudina atua pelo bloqueio da trombina, através de ligações diretas e específicas. Ela não requer a presença de antitrombina ou de outros co-fatores do plasma. O efeito anticoagulante ocorre imediatamente. A hirudina é eliminada pelos rins e a sua meia-vida é curta, entre 30 e 60 minutos. Cuidados especiais devem ser tomados ao administrar a droga a indivíduos com insuficiência renal. Nestes pacientes, a eliminação da hirudina pode tornar-se muito lenta e podem ocorrer hemorragias graves, com risco de vida, após procedimentos de cirurgia cardíaca, devido ao excessivo prolongamento do efeito anticoagulante. Um protocolo típico para a hirudina na CEC consiste na administração venosa de uma dose de ataque de 0,25 mg/kg de peso do paciente. Além disso, adicionar uma dose de 0,20 mg/litro ao perfusato, para alcançar um nível de 2,0 microgramas/ml de sangue. Doses adicionais de 2-5 mg/kg (bolus) ou uma infusão contínua de aproximadamente 0,5 mg/min são administradas através do circuito da perfusão [1], quando necessário, conforme indicado pelos testes de monitorização. MONITORIZAÇÃO DO EFEITO DA HIRUDINA O PTT (tempo parcial de tromboplastina) e os testes do PTT ativado foram considerados inconsistentes para monitorizar o efeito da hirudina nos elevados níveis de anticoagulante necessários para a circulação extracorpórea. Determinações acuradas da r-hirudina podem ser obtidas com a cromatografia baseada na trombina. Contudo, esses testes requerem equipamentos de laboratório especiais, que não são amplamente disponíveis e não podem servir como um método rápido de monitorização no centro cirúrgico. Para obter-se um método de monitorização do efeito anticoagulante da hirudina, mais rápido e eficaz, investigou-se o teste do Tempo de Coagulação de Ecarin (TCE). O teste parece ser o método mais eficiente para monitorizar a atividade anticoagulante da r-hirudina em pacientes com TIH II submetidos à circulação extracorpórea. O TCE é um sistema de avaliação trombolítica (SAT) produzido pela empresa Cardiovascular Diagnostics, Inc (Raleigh, NC), que foi recentemente aceito nos Estados Unidos, para monitorizar a atividade da hirudina recombinante durante a circulação extracorpórea. A Ecarin é um proteina ativadora da protrombina obtida do veneno da cobra Echis carinatus [5]. O analisador do SAT utiliza cartões do teste de TCE para determinar o tempo de coagulação de uma amostra de sangue contendo a r-hirudina. O teste é contraindicado em pacientes com hemólise superior a 25% e pacientes com hemodiluição superior a 30%. O teste de SAT TCE deve ser usado com sangue total citratado, coletado e processado de acordo com os padrões recomendados para a manipulação de amostras de sangue para estudos de coagulação. As amostras de sangue são coletadas em um tubo de vácuo contendo citrato de sódio. Uma quantidade específica desta amostra é misturada com igual quantidade de plasma de referência para análises especiais ou com o fator de plasma para análises de controle. Uma pequena quantidade desta mistura é recolhida em um cartão de TCE para ser testado pelo analisador [5]. O analisador de SAT dará o resultado dentro de 1 a 12 minutos, dependendo do tempo necessário para a coagulação da amostra. O resultado do SAT é referido em segundos e é mostrado na tela do analisador do SAT, ao final do teste. Amostras de 120 indivíduos normais (72 do sexo feminino e 48 homens, com idades variando entre 20 e 63 anos - média de 38) foram testadas com o método. A faixa de resultados obtidos foi de 41,6 a 55,3 segundos [6]. O reagente é sensível à concentrações de hirudina recombinante desde 100 ng/ml ou 0,1 microgramas/ml [6,7]. Recomenda-se manter o teste de TCE entre 200 e 300 segundos, para evitar a formação de coágulos. Para pacientes com um estado de hipercoagulabilidade, pode ser indicado um TCE superior a 300 segundos [5]. Quando o teste do TCE não é disponível, o PTT ativado tem sido usado, com resultados variáveis [3]. NEUTRALIZAÇÃO DOS EFEITOS DA HIRUDINA Não existe um antídoto eficaz para a hirudina. A eliminação urinária espontânea da hirudina plasmática é o método habitual para reduzir o efeito anticoagulante. A vida-média curta da hirudina em pacientes com boa função renal, permite a queda rápida da concentração plasmática da hirudina, ao final da CEC. Em pacientes com insuficiência renal, ou na eventualidade de uma superdosagem, é possível reduzir os níveis plasmáticos de hirudina rápida e eficazmente, por meio da ultrafiltração [5]. Os diuréticos também podem contribuir para acentuar a eliminação da hirudina, quando a função renal é adequada. A meizotrombina recombinante foi proposta com um antídoto da r-hirudina [1]; contudo, seus efeitos ainda não foram suficientemente investigados, para ter importância clínica. CONCLUSÃO Os pacientes sob tratamento contínuo com heparina estão em risco de desenvolver trombocitopenia induzida pela heparina e tromboses. Um eventual paciente pode necessitar cirurgia cardíaca. Nessas circunstâncias há poucas opções para anticoagular o paciente para a CEC. A hirudina tem sido usada com bons resultados e parece ser a droga de escolha para aqueles pacientes que não podem receber heparina. REFERÊNCIAS 1. von Segesser LK, Mueller X, Marty B, Horisberger J and Corno A. Alternatives to unfractioned heparin for anticoagulation in cardiopulmonary bypass. Perfusion 2001, 16: 411-16. 2. Shore-Lesserson L, Gravlee GP. Anticoagulation for Cardiopulmonary Bypass. In: Gravlee GP, Davis RF, Kurusz, Utley JR. Cardiopulmonary Bypass. Principles and Practice. 2nd. ed. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2000. 3. Johnston N, CCP, Jessen ME, MD, DiMaio M, MD, Douglass DS, BS CCP. Case Report: The Emergency use of Recombinant Hirudin in Cardiopulmonary Bypass. The J Extra-Corp Technol 1999; 31: 211-215. 4. Koster A, MD; Meyer O, MD; Hetzer R; Kuppe H, MD. Review Article: Some New Perspectives in Heparin-Induced Thrombocytopenia Type II. The J Extra-Corp Technol 2001;33:193-196. 5. Fabrizio MC. Use of Ecarin Clotting Time (ECT) with Lepirudin Therapy in Heparin-Induced Thrombocytopenia and Cardiopulmonary Bypass. The J Extra-Corp Technol 2001;33:117-125 6. Rubsamen K, Hornberger W, Ruf A, and Bode C. The ecarin clotting time; a rapid and simple coagulation assay for monitoring hirudin and PEG-hirudin in blood. Annals of Hematology, 72 Suppl I p. 225, 1996. 7. Ecarin Clotting Time Product Literature. Raleigh, North Carolina; Cardiovascular Diagnostics. [<<] [<] [>] [>>] [Contents] [Home]
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