Revista Latinoamericana de Tecnología Extracorpórea

Platelet inhibition via glicoprotein (GP) IIb/IIIa receptor antagonists has greatly reduced the need for emergent cardiac surgery. However, this change has come at a cost to both the patient and the cardiac surgical team in terms of increased bleeding risk. Current guidelines for patients requiring coronary artery bypass surgery include: 1) cessation of GP Iib/IIIa inhibitor; 2) delay of surgery of upo to 12 hours if abciximab, tirofiban, or eptafibitide is used; 3) utilization of ultrafiltation via zero balance technique; 4) maitenance of standard heparin dosing despite elevated bleeding times; and 5) transfusion of platelets as needed, rather than prophylactically. These agents present cardiac surgery teams with increased risk during CABG, although overall risk may be diminished by the substantial benefits to patients with acute coronary syndromes and percutaneous interventions, i.e., reduced infarction rates and improved vessel patency. With judicious planning, urgent coronary artery bypass can be safely performed on patients who have been treated with GP IIb/IIIa receptor inhibitors.

A inibição das plaquetas via antagonistas dos receptores da glicoproteina (GP) Iib/IIIa reduziu em muito a necessidade de cirurgia cardíaca de emergência. Entretanto, estas alterações apresentam um custo para ambos, o paciente e a equipe de cirurgia cardíaca, em termos de aumento do sangramento. Os protocolos atuais para os pacientes que requerem cirurgia de bypass coronário incluem: 1) interrupção do inibidor da GP Iib/IIIa; 2) retardo da cirurgia por até 12 horas se o abciximab, o tirofiban ou o eptafibitide forem usados; 3) utilização da ultrafiltração pela técnica de balanço zero; 4) manutenção da dose standard de heparina, apesar do elevado tempo de sangramento; e 5) transfusão de plaquetas conforme as necessidades e não, profilaticamente. Estes agentes representam maiores riscos para as equipes de cirurgia cardíaca durante a cirurgia de bypass coronário, embora o risco global possa estar diminuído, pelos substanciais benefícios aos pacientes com síndromes coronárias agudas e intervenções percutâneas, ou seja, há uma reduzida incidência de infartos e há uma melhor patência vascular. Com planejamento judicioso, o bypass aorto-coronário de urgência pode ser realizado com segurança em pacientes que foram tratados com os inibidores do receptor GP IIb/IIIa.

O tratamento da doença arterial coronária (DAC) evoluiu significativamente com o advento das técnicas intervencionistas, tais como a angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), os stents intra-coronários, a terapia trombolítica e, finalmente, a medicação antiplaquetária. Com o desenvolvimento das novas técnicas intervencionistas surgem novos riscos associados para os pacientes que devem ser submetidos aos bypasses coronários como resultado do insucesso das intervenções.

A formação de trombos intra-arteriais é a chave do desenvolvimento da doença cardíaca aterosclerótica e das síndromes coronárias agudas associadas, tais como o infarto do miocárdio e a angina instável. O trombo arterial, ao contrário do trombo venoso, tende a ser rico em plaquetas e, como resultado, as estratégias de tratamento tem sido focalizadas nos agentes antiplaquetários [1]. Até recentemente, estas terapias eram limitadas à aspirina. Mais recentemente, o desenvolvimento dos inibidores da glicoproteina (GP) IIb/IIIa expandiu o armamentário intervencionista para o tratamento das síndromes coronárias agudas em pacientes submetidos à angioplastia coronária e ao implante dos stents. O aumento do uso dos inibidores da GP Iib/IIIa também teve um impacto sobre o cirurgião cardíaco e a equipe de cirurgia cardíaca. Uma revisão da literatura não demonstrou protocolos claros sobre os efeitos que estes agentes podem ter, na prática da cirurgia cardíaca.

As plaquetas circulam normalmente no sangue como entidades isoladas, que não interagem umas com as outras ou com outros tipos celulares. Entretanto, dadas as circunstâncias apropriadas, elas se transformam de um estado não adesivo para um estado adesivo. Conforme ilustrado na figura 1, a disrupção do endotélio vascular expõe os constituintes celulares que suportam a adesão plaquetária e a sua progressão, que são críticos na estabilização do agregado de plaquetas na corrente sanguínea. O papel secundário das plaquetas é a liberação de uma variedade de substâncias que estimulam ou inibem outras plaquetas ou outras células do sangue ou dos vasos.

As substâncias secretadas pelas plaquetas atuam para estimular ou para inibir as plaquetas ou outras células sanguíneas ou vasculares, modificar o trombo nas suas propriedades mecânicas, regular a coagulação e modular o crescimento das células vasculares. Os corpos densos são as organelas plaquetárias mais rapidamente secretadas. Os corpos densos contém o ADP (um agonista potente para recrutar outras plaquetas), o ATP (um agonista para outras células do sangue) e a serotonina (um efetor do tônus vascular). O fator XIII é uma substância encontrada livremente no interior do citosol da plaqueta, que é responsável pela catalização e polimerização da fibrina, da fibronectina, da antiplasmina alfa2, bem como de outros constituintes do trombo, para formar o coágulo de fibrina. Os grânulos alfa contém uma ampla variedade de peptídeos que podem modular o crescimento e os padrões da expressão de genes de células da parede dos vasos: o fator de crescimento derivado das plaquetas, que tem um papel na proliferação dos músculos lisos; o peptídeo III ativador do tecido conectivo, que estimula a proliferação dos fibroblastos; o fator plaquetário V, que tem um papel na organização da protrombinase plaquetária; e o fator plaquetário IV, o fibrinogênio, a fibronectina, o fator de von Willebrand e a vitronectina.

A agregação é a marca registrada da ativação plaquetária. Este evento é estimulado pela trombina, que liga as plaquetas e o sistema de coagulação do sangue, na formação do trombo. Subseqüentemente, o recrutamento de mais plaquetas é facilitado pela liberação de ADP e TxA2 pelas plaquetas ativadas. Inversamente, se expostas à lesão endotelial no interior das coronárias, esta cascata normalmente hemostática pode levar à trombose e subsequente infarto.

As proteínas receptoras de adesão plaquetária servem como ligantes para receptores específicos da superfície das células. A nomenclatura é baseada na mobilidade eletroforética das proteinas da membrana em sistemas de gel de poliacrilamida, nos quais as proteínas de maior peso molecular movem-se mais lentamente. Para os receptores da GP IIb/IIIa (os mais abundantes receptores da superfície das células, perfazendo um total de até 15% das proteínas receptoras de toda a superfícies das membranas das plaquetas), os ligandos são fibrinogênio, fibronectina, vitronectina e o fator de von Willebrand. A ocupação desse receptor é essencial para a agregação plaquetária. Como resultado, o bloqueio do receptor da GP IIb/IIIa resulta em bloqueio da agregação plaquetária e subseqüente formação do trombo.

A trombose coronária mediada pelas plaquetas é o mecanismo fisiopatológico primário das síndromes coronárias agudas e das complicações isquêmicas das intervenções percutâneas. A via final comum da agregação plaquetária que conduz à oclusão trombótica das artérias coronárias involve a interligação do receptor GP IIb/IIIa das plaquetas adjacentes, pelas proteínas adesivas do plasma, principalmente o fibrinogênio. Investigações clínicas de vários inibidores da GP IIb/IIIa demonstraram um benefício clínico inequívoco desta potente terapia antitrombótica em pacientes com síndromes coronárias agudas, bem como nos pacientes submetidos à angioplastia coronária [2-6]. Um significativo número de pacientes com doença cardíaca isquêmica pode ser candidato à revascularização do miocárdio, apesar do tratamento com os inibidores da GP IIb/IIIa. Embora os estudos controlados dos efeitos dos inibidores da GP IIb/IIIa em pacientes submetidos à revascularização do miocárdio ainda não existam, o uso destes inibidores pode aumentar o risco de sangramento comparado aos procedimentos eletivos [7-9].

O uso do clopidogrel nas síndromes coronárias agudas, como um adjunto da angioplastia coronária percutânea ainda não está demonstrado. Entretanto, com o aumento da experiência e mais familiaridade dos intervencionistas com o seu uso, o clopidogrel, muito provavelmente, será mais usado na prática clínica. O mecanismo de ação é o de um inibidor irreversível da agregação plaquetária induzida pelo ADP e a subseqüente ativação do complexo GP IIb/IIIa mediada pelo ADP. Do mesmo modo que a aspirina, as plaquetas expostas ao clopidogrel são afetadas permanentemente. Uma única dose resulta em inibição de 40-60% da agregação induzida pelo ADP por 3-5 dias e o tempo de sangramento atinge um máximo de 1,5-2 vêzes o valor basal em 3-7 dias [10]. A recuperação da função basal das plaquetas após uma dose única de 75mg é de 5 dias. Correntemente, não há dados relativos a procedimentos cirúrgicos de emergência em pacientes mantidos com clopidogrel. Jarvis e Simpson [11] afirmam que, apesar da meia-vida de 8 horas, devem transcorrer 7-10 dias após a última dose da droga antes de iniciar o procedimento planejado.

O abciximab é utilizado como um adjunto da angioplastia coronária percutânea para a prevenção de complicações isquêmicas ou quando a angioplastia é planejada dentro de 48 horas da administração da droga. O mecanismo de ação é o de um bloqueador não competitivo do receptor da GP IIb/IIIa. Entretanto, a velocidade de dissociação da droga do receptor das plaquetas é lenta. A droga não combinada é fragmentada por proteólise e eliminada pelo sistema retículo-endotelial e tem uma meia-vida de aproximadamente 10 minutos [12]. O efeito subseqüente na coagulação é um aumento superior a 6 vêzes no tempo de sangramento, acima dos valores basais. Embora não haja estudo controlado a experiência clínica com a cirurgia de revascularização das coronárias demonstra um aumento significativo do sangramento nos pacientes submetidos à cirurgia antes de 12 horas após o uso do abciximab, quando comparados a um grupo controle que não recebeu qualquer droga no pré-operatório (1300 versus 400 ml em 24 horas) [13].

Tirofiban é um inibidor reversível, dose-dependente do receptor GP IIb/IIIa que foi demonstrado ser eficaz no tratamento das síndromes coronarianas agudas, quando usado em combinação à heparina, inclusive nos pacientes submetidos à angioplastia coronária percutânea. Para obter o bloqueio completo dos receptores GP IIb/IIIa, devem existir 100 moléculas da droga para cada sítio receptor para saturar adequadamente os sítios receptores disponíveis. Grosseiramente 40% da droga são eliminados pelos rins, com uma meia-vida sérica de 2,2 horas (devido à eliminação renal, a meia-vida é prolongada na insuficiência renal) [14]. O uso do tirofibran resulta em inibição de 90% da agregação plaquetária induzida pelo ADP e em um aumento de 2,9 vêzes no tempo de sangramento. Após a suspensão da droga, há retorno de 90% da função plaquetária e da agregação nas primeiras 4-8 horas. Aproximadamente 1,5 h após a suspensão da droga há recuperação de 50% da agregação plaquetária, em comparação com o valor basal. Em relação ao uso clínico, há uma maior tendência aos sangramentos importantes (redução da hemoglobina > 5 g/dl) e sangramentos menores (redução da hemoglobina > 3 g/dl) bem como aumento das necessidades de transfusões em pacientes submetidos à revascularização em condições de emergência, após o uso de tirofiban [15].

Do mesmo modo que os outros inibidores da GP IIb/IIIa mencionados, o eptifibatide é indicado para uso no tratamento das síndromes coronarianas agudas, em combinação com a heparina, em pacientes submetidos à angioplastia coronária percutânea. É um inibidor reversível dos receptores da GP IIb/IIIa, muito parecido com o tirofiban. É uma droga muito potente com um início de ação rápido, que é eliminada em 50% pelos rins com uma meia-vida plasmática de 2,5 horas (prolongada na insuficiência renal). O efeito de anticoagulação é uma inibição da agregação plaquetária de 50% a >90% quando o ápice do efeito da droga é alcançado. Após a suspensão da droga, há um retorno de 70% da agregação plaquetária em 4 horas. Não há dados significativos em relação ao uso do eptifibatide na cirurgia de revascularização em condições de emergência e complicações hemorrágicas.

A inibição das plaquetas aumenta o risco de sangramento em pacientes submetidos à circulação extracorpórea. O uso do clopidogrel aumentou recentemente como um adjunto dos procedimentos intervencionistas, mais tipicamente a angioplastia coronária percutânea com o emprego de "stents". De acordo com a informação atualmente disponível, nós recomendamos que, nos pacientes em uso de clopidogrel, os cirurgiões aguardem 7 dias para os procedimentos eletivos. Para os indivíduos que requerem cirurgia de emergência, recomendamos um período de espera de 6 horas após a última dose da droga, com administração de plaquetas, conforme as necessidades. Há evidências que sugerem que a terapia com esteroides, metilprednisolona (20 mg), pode ser benéfica na redução do tempo de sangramento associado à administração do clopidogrel [16]. Além disso, o inibidor da serino-protease, aprotinina, pode resultar em uma redução do tempo de sangramento induzido pelo clopidogrel, em relação com a dose [17].

Os pacientes em uso de infusões de abciximab que requerem cirurgia devem ter a infusão interrompida 12 horas (se possível) antes da operação, baseado na meia-vida da droga. Se houver sangramento excessivo, as plaquetas devem ser transfundidas conforme as necessidades. Nós recomendamos, como outros, a heparinização standard para a circulação extracorpórea [18]. Esta terapia permite melhor modulação dos mecanismos da coagulação, desse modo, reduzindo a geração de trombina e a coagulopatia [19,20].

O tirofiban e o eptifibatide tem mecanismos de ação similares e a mesma eficácia. Nos pacientes mantidos com esses agentes e necessitando de cirurgia, a infusão deve ser interrompida um mínimo de 4 horas ou, preferivelmente 24 horas antes da operação, baseado na meia-vida da droga. Isto contrasta com as 12 horas de espera para o abciximab (Tabela 1) devido à dissociação mais lenta da droga dos sítios receptores. Com o abciximab, a administração de plaquetas deve ser feita, se houver sangramento excessivo, para prover o paciente de maior quantidade de receptores disponíveis para a droga livre.

Nós incorporamos a ultrafiltração de balanço zero quando tratamos pacientes expostos ao abciximab, tirofiban ou eptafibatide. Nesta técnica, cerca de 4 litros de água do plasma são removidos do paciente e substituídos por uma solução eletrolítica balanceada e tamponada (bicarbonato de sódio 25 mEq/l). Há evidências, além da nossa experiência clínica, de que esta técnica é útil na eliminação da droga não combinada em circulação e reduz a exposição ao sangue homólogo [22]. A eficácia desta técnica é debatida, entretanto, devido ao fato de que experiências ex-vivo não puderam demonstrar a presença de receptores adicionais, tais como os encontrados nas plaquetas, nas células endoteliais e nas células musculares lisas do organismo [23].

Os resultados clínicos evidenciados por nossa instituição sugerem que o nosso algoritmo para tratar os pacientes expostos aos inibidores das plaquetas reduz acentuadamente os riscos das transfusões homólogas. Em uma série de 20 pacientes (Figura 2), a exposição total ao sangue homólogo foi reduzida de aproximadamente 25 exposições para 9 exposições. Isto deveu-se, em parte, às alterações na prática em que a terapia com os inibidores plaquetários foi seletivamente iniciada, a cirurgia foi retardada quando possível e as transfusões de plaquetas foram iniciadas, quando necessárias, ao invés de administradas no início da cirurgia.

A inibição plaquetária via inibição dos receptores da GP IIb/IIIa melhora os resultados para os pacientes com síndromes coronárias agudas e para os pacientes submetidos à intervenções coronárias percutâneas. Embora estes tratamentos apresentem um risco aumentado de sangramento, com planejamento judicioso ele pode ser minimizado para permitir uma operação com segurança.

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EFEITOS DOS INIBIDORES PLAQUETÁRIOS NO USO DE SANGUE EM CIRURGIA CARDÍACA.