Revista Latinoamericana de Tecnologia Extracorpórea XII,2,2005

RESPUESTA INFLAMATORIA AL BY-PASS CARDIOPULMONAR: UNA REVISIÓN TERAPÉUTICA.

Rubens FD, Mesana T.
Division of Cardiac Surgery, University of Ottawa Heart Inatitute, Ottawa, Ontario, Canada.

Trabajo original publicado en Perfusion 19: S5-S12, 2004.
Traducido con permisión de los editores. Traducido por Juan Carlos Vázquez.

ABSTRACT

The demographic of cardiac surgery patients continues to evolve to include older, sicker candidates, all the while maintaining an expectation of excellent outcomes. These latter results can only be achieved by the parallel advancement and re-examination of the technology of cardiopulmonary bypass (CPB); the key tool used daily by surgical teams worldwide. In this review, we will provide an overview of integrated therapeutic strategies that can be utilized to minimize the complex and myriad changes related to inflammation after CPB with the understanding that this may abrogate the detrimental end-organ and systemic effects of blood activation. Therapeutic strategies specifically related to the technology can be classified into those targeting biomaterial dependent or independent processes. The former can be addressed by the utilization of currently available biocompatible surfaces such as with heparin-coated circuits, phosphorylcholine- coated circuits (‘biomembrane mimicry’) and circuits composed of copolymers containing surfacemodifying additives. The most important strategies related to biomaterial independent activation include the modification of techniques related to cardiotomy blood management and blood filtration. Finally, all of these strategies must be integrated and tailored with complementary pharmacologic agents such as aprotinin and steroids to optimize anti-inflammatory synergism. Only if we are armed with a comprehensive knowledge of the molecular and cellular basis for these strategies will we be able to continue to evolve our treatment in parallel with our patients to achieve these goals.

Rev Latinoamer Tecnol Extracorp 12,2,2005

RESUMEN

Las características demográficas de la población sometida a cirugía cardíaca, continúa evolucionando incluyendo pacientes más añosos y con mayor enfermedad, manteniendo una expectativa de obtener excelentes resultados. Estos resultados alejados pueden ser solamente obtenidos con una re-examinación simultánea de las técnicas de circulación extracorpórea (CEC). En esta revisión, proveeremos una síntesis de las estrategias terapéuticas integradas que pueden ser empleadas para minimizar el complejo inflamatorio después de CEC, con el convencimiento que dichas estrategias pueden ayudar a evitar la disfunción orgánica y los efectos sobre la activación de los componentes sanguíneos. Las estrategias terapéuticas referentes a esta tecnología pueden ser clasificadas en aquellas dependientes de los biomateriales empleados y aquellas que dependen de procesos independientes. Las primeras pueden ser expresadas por la utilización de superficies biocompatibles actualmente disponibles, como circuitos recubiertos con heparina, fosforilcolina y circuitos conteniendo copolímeros que modifican la superficie de los circuitos. Las técnicas más importantes relativas a los factores independientes incluyen la modificación de la aspiración de sangre del campo operatiorio y la filtración de sangre. Finalmente, ambas técnicas pueden ser conjugadas con el apoyo complementario de agentes farmacológicos como la aprotinina y los esteroides para optimizar el sinergismo anti-inflamatorio. Solamente si nos encontramos consustanciados con la comprensión de los fenómenos celulares y moleculares que comprenden estas estrategias, estaremos en condiciones de desarrollar nuestra acción en paralelo a la complejidad de nuestros pacientes, y podemos alcanzar nuestros objetivos.

INTRODUCCION

Las complejas preguntas relativas a la respuesta inflamatoria sistémica post CEC, han sido suplantadas por los tópicos científicos alternativos al uso de tecnologías en CEC. El más notable entre ellos es el uso de cirugía coronaria sin CEC (OPCAB) que alternativamente aumenta o disminuye sus adeptos. Para un observador casual esta técnica parece atractiva, sin embargo las limitaciones y contraindicaciones del OPCAB, reafirman la necesidad de continuar investigando para el mejoramiento de la técnica de perfusión. Ahora y en el futuro, nos encontraremos con una población más enferma, con inestabilidad hemodinámica y enfermedad de arterias pequeñas que descartan las técnicas de OPCAB así como expanden la población que necesita perfusión como los reemplazos valvulares. De hecho, es en este grupo de alto riesgo, que se observarán los beneficios de la investigación sobre biocompatibilidad y los esfuerzos que se realicen para mejorar las técnicas de CEC. Sin duda, la respuesta inflamatoria sistémica a la cirugía cardíaca es influenciada por factores generales del ''trauma controlado'', con múltiples incisiones y el impacto sistémico de los agentes anestésicos. Esta revisión se concentra en aquellos aspectos modificables del proceso como el tipo de equipamientos y las tácticas operativas. En primer término, nosotros y otros autores hemos provisto evidencias que las interacciones de la sangre con los biomateriales dependiendo de su constitución, pueden tener un rol significativo en la respuesta humoral sistémica a la CEC (biomateriales-dependiente) y esta elección puede jugar un rol importante en la evolución de los pacientes, especialmente en aquellos casos de alto riesgo [1]. Una clasificación del espectro de tecnología disponible actualmente, puede ayudarnos a reconocer el significado por el cual pueden mejorar esta respuesta.

La otra estrategia (biomaterial-independiente) se refiere a las alternativas de manejo como el tratamiento de la sangre aspirada por cardiotomía, el uso de agentes farmacológicos que disminuyen la respuesta y distintos materiales (Ej.: filtros) que previamente no habían sido reconocidos como un importante enfoque para limitar la reacción inflamatoria en la población sometida a cirugía cardíaca adulta.

FACTORES DEPENDIENTES DE LOS BIOMATERIALES DURANTE LA CEC

Existe una compleja mirada para comprender la interacción de los biomateriales con la sangre, y el lector debe referirse a numerosas fuentes y revisiones para tener perspectiva sobre el tema [2]. Sin embargo, la cuestión central para calificar los fenómenos que mejoran la biocompatibilidad, puede ser categorizada en tres procesos dinámicos: El primero refiere a una relativa resistencia de las proteínas a activarse al contacto con los materiales. El segundo se refiere a la activación del complemento. A pesar que este proceso puede ser secundario a la adsorción de las proteínas, particularmente las inmunoglobulinas, esto se complica por la interacción de la activación de la kalicreína y la liberación de citoquinas [3,4]. Finalmente, un predictor sensitivo de biocompatibilidad se refiere a la dinámica de la adsorción [5] del fibrinógeno, no sólo como resultado de su densidad absoluta [6,7], sino por la naturaleza de los cambios que pueden ocurrir después de su adsorción. Hay una gran interrelación entre este evento y el grado de acumulación de plaquetas en la superficie [8]. A pesar del rol predominante de las plaquetas y el fibrinógeno en el proceso de trombosis [9], se deberán reconocer estos pasos y relacionarlos estrictamente con la activación inflamatoria siendo prácticamente imposible diferenciar los procesos de trombosis e inflamación desde un punto de vista estrictamente académico.

ALTERNATIVAS EN BIOMATERIALES PARA CIRCUITOS DE CEC

Los factores económicos han limitado la evolución de nuevos materiales para CEC, de manera que actualmente, permanecen solo tres tipos primarios de superficies biocompatibles disponibles comercialmente para uso clínico. El primero de ellos se distingue por la estrategia '' biomembrana mímica'' capitalizando el conocimiento que la tromboresistencia de las membranas biológicas nativas no activadas (Ej.: eritrocitos) es la llave para mantener la circulación fluída. La fosforilcolina, el componente fosfolípido que se encuentra en ambos bordes de la superficie es eléctricamente neutro, en cambio su contraparte la fosforilserina ubicada en la superficie intermedia mantiene su polaridad trombogénica [10]. La fosforilcolina ha sido incorporada dentro de un copolímero( methacrylophosphorilcholine-laruyl methacrylate,MPC:LM) el cual tiene propiedades hidrofílicas y se refiere como un hidrogel [11,12]. El hidrogel es relativamente sencillo para cubrir cualquier superficie con polímeros post-fabricación de manera que se mantiene estable, segura y con mínimo desprendimiento. Esta superficie ha demostrado ser durable manteniendo la integridad de la misma por largos períodos de tiempo. Stents coronarios, recubiertos con un proceso similar, han sido explantados luego de más de seis meses manteniendo intacta la malla MPC:LM tanto en animales [13] como en humanos [14].

In vitro, la MPC:LM cobertura ha demostrado resistencia a la adhesión proteica en particular al fibrinogel probablemente debido a las propiedades intrínsecas hidrofílicas de esta superficie (figura 1).
Figura 1. Cubierta de policarbonato y PVC con MPC:LM han causado una significante redución en la adsorción del fibrinógeno.
La adhesión y activación de las plaquetas bajo condiciones estáticas es también inhibida, comparada al grupo control sin cobertura y hay evidencia que la activación por contacto está determinada por el grado de activación del factor XII que está descendido. Interesante también, cuando se solubiliza la MPC tiene un efecto inhibitorio sobre la actividad de la trombina, a pesar que este mecanismo de acción aun no esta claro.

Esta superficie se encuentra en las primeras etapas de evaluación clínica y la experiencia en humanos es mínima. Dos estudios prospectivos randomizados de De Somer han evaluado parámetros hematológicos y la biocompatibilidad del proceso MPC:LM . En el primero (10/grupo) donde los efectos de la aspiración de cardiotomía fueron excluídos, la MPC:LM cobertura fue asociada con un descenso de la activación plaquetaria, medido por los niveles de betatromboglobulina (BTG) [15]. Este grupo también presentó un descenso en el sangrado postoperatorio. En el segundo estudio que incluía casos pediátricos (10/grupo) se observó una similar preservación plaquetaria al final de la CEC, cuantificada por el descenso de la BTG, así como un efecto positivo en la generación de complemento medido por los niveles de complejo terminal de complemento (TCC) [16].

El segundo grupo de superficies biocompatibles es el de los circuitos cubiertos con heparina (HCC). Las superficies procesadas con uniones iónicas de heparina (Duraflo-Jostra-Germany) es un proceso efectivo y relativamente económico. Sin embargo, hay evidencias de que la heparina se retira de la superficie relativamente rápido, quizás pudiendo servir para CEC no muy prolongadas. El sistema Carmeda (Medtronic MN) se caracteriza por usar uniones de tipo covalente a través de un separador óxido de polietileno. Este proceso es mas costoso, aunque perdura su acción en el tiempo, lo que lo haría ideal para casos de ECMO. Trillum (Medtronic) es un producto alternativo con una pequeña cantidad de heparina ligada a la superficie pero no está claro actualmente si la biocompatibilidad de este producto está referida a este proceso [17].

El entendimiento de la acción de los HCC que fue confirmado por estudios [18], se basa en que la superficie cubierta con heparina funcione como un cofactor con la antitrombina III en la inhibición de la trombina. Consecuentemente, esto autoriza el avance racional de estudios comparando HCC con descenso de la heparinización sistémica (ACT 280 seg) contra circuitos Standard con heparinización Standard. Varios de estos trabajos mostraron beneficios clínicos, como descenso del sangrado y transfusiones [19], menor tiempo de estadía [20] en áreas críticas y descenso de los costos hospitalarios variando entre U$1000 y 3000 [21]. Lo que permanece aun sin aclarar sin embargo, es si estos cambios positivos en la evolución son debidos a la superficie utilizada o las diferentes dosis de heparina administradas. No ha sido demostrado que este esquema combinado resulte en una mejora en la generación de trombina durante la cirugía comparado con los casos control [22-24]. Además, otros estudios no han podido demostrar similares beneficios clínicos [25] cuando utilizaron HCC con regímenes normales de heparinización, a pesar que muestran algunas ventajas en pacientes de alto riesgo [26]. Está probado que la heparina posee una acción antiplaquetaria cuando se administra por vía intravenosa y también está asociada con un aumento de la fibrinolisis [27]. Por tanto uno podría asumir que la dosis de heparina elevada en el grupo control en estos estudios puede haber aumentado estos efectos, complicando los resultados.

Esto no quiere decir que los HCC no tengan ventajas en términos de biocompatibilidad. De hecho lo que ha sido claramente demostrado en varios trabajos clínicos es la habilidad del HCC para inhibir la activación del complemento [28], un contribuidor importante en el impacto inflamatorio post CEC [29]. A pesar que el mecanismo de acción no ha sido probado, se presume que el efecto HCC está relacionado con la inhibición de la kalikreina por la formación de un complejo de adsorción de alto peso molecular de kininógeno-kalikreina-antitrombina III y la superficie cubierta con heparina [30].

El grupo final de materiales biocompatibles disponibles para CEC incluye a aquellos que utilizan el concepto de ''microdominio'' para minimizar la interacción de células y proteínas con la superficie. Tanto el X-COATING (PMEA-TERUMO, JAPAN) como el SMART (SORIN BIOMEDICA, MIRANDOLA, ITALY) presentan sus superficies preparadas como copolímeros durante la fabricación de los circuitos, Con la superficie SMART el copolímero (polycaprolactona, polisiloxano) migra a la superficie polimerizada para maximizar su concentración.

La ventaja conceptual de este enfoque capitaliza la localización alternada hidrofóbica (polisiloxano) e hidrofílica ( polycaprolactona) domina el contacto de la sangre con la superficie. La adsorción proteica, incluído el fibrinógeno, es más pronunciada sobre superficies hidrofóbicas donde las polaridades y propiedades nucleofílicas de las superficies hidrofílicas se contactan (superficie cargada negativamente) y la activación del complemento es alcanzada. Controlando la distancia entre los microdominios, se posibilita la competencia (un microdominio inhibe el efecto sobre el otro), y esto limita la adsorción proteica (figura 2).
Figura 2. Local ambiental de las superficies hidrofílico-hidrofobicas en contacto con los componentes de la sangre, incluso celulas y proteinas.
Las membranas celulares de los leucocitos y plaquetas circulantes, a pesar que fluyen con facilidad, ven limitados sus movimientos laterales bajo el mismo tipo de interacción competitiva entre la superficie y los constituyentes de las membranas minimizando las uniones celulares. La distancia entre microdominios que optimiza dicho efecto inhibitorio, ha sido demostrada para un rango de 10-20 nm [31-33].

En estudios clínicos, hemos demostrado un efecto claro de esta superficie en la inhibición de la generación de trombina y la fibrinolisis durante la CEC, comparado con grupos control. (figura 3). También encontramos un significativo y constante efecto protectivo plaquetario, con menor pérdida en el recuento total y menor activación plaquetaria demostrado por los valores de BTG liberados. Otros estudios demostraron mejoría en la evolución clínica de pacientes randomizados a CEC con esta superficie [34]. Sin embargo, se requieren series que incluyan mayor población para confirmar estos resultados.

Estudios sobre la superficie PMEA han encontrado un descenso marcado de la adsorción proteica especialmente de las inmunoglobulinas [35]. El impacto de esto puede ser demostrado por una evaluación rigurosa de los efectos de la activación del complemento. En última instancia, la interacción de la vía clásica con la superficie artificial puede ser reflejada por el número de leucocitos activados con uniones a factores del complemento. De hecho en estos modelos los niveles de leucocitos CD 35 están significativamente disminuídos en presencia de estas superficies [36].
Figura 3. Marcadores de la generación de trombina en los tests y en los controles.


FACTORES INDEPENDIENTES DE LOS BIOMATERIALES DURANTE LA CEC

Este tipo de estrategias esta dirigido a: a) modificaciones de la técnica quirúrgica o b) el uso de sistemas o tecnologías que neutralicen los cambios sistémicos relativos a la CEC. Por ejemplo, un importante contribuidor al comienzo de la respuesta de citoquinas y leucocitos es secundario a cambios en la perfusion de la submucosa intestinal, que libera lipopolisacáridos(LPS) y factor de necrosis tumoral [37,38]. Este es un proceso mayormente relacionado con la perfusion tisular y quizás por la ausencia de flujo pulsátil. Asumiendo que estos factores puedan ser optimizados la liberación de LPS puede ser disminuída, aunque probablemente no eliminada, de maneras alternativas como la supresión farmacológica (ver abajo).

La presencia o ausencia de una interfase aire/sangre (determinado por el uso de un circuito abierto o cerrado tipo reservorio venoso colapsable) ha sido asociado en estudios clínicos con poblaciones no muy numerosas, con un efecto de incremento en la fibrinolisis para el grupo [39] de circuito abierto, que deberán confirmar futuros estudios. El uso o no uso de filtros en el circuito o en la cardioplegia, también han sido señalados por numerosos autores con mucha más experiencia que el autor.

Varios estudios destinados a evaluar nuevas tecnologías, fallan al no tener en cuenta la influencia de la sangre aspirada por cardiotomía en la respuesta hematológica e inflamatoria a la CEC. Es ampliamente aceptado que esta sangre es la fuente primaria de generación de trombina durante la CEC, a pesar de mantener niveles adecuados de heparinización [40,41]. El volumen de esta sangre aspirada puede variar de cientos a miles de mililitros durante un caso standard. El daño producido combina la acción mecánica de los aspiradores con el amplio contacto entre aire/sangre que se produce en este sistema. Existen también otras razones que explican la ineficaz acción de la heparina en la sangre de cardiotomía que promueve la generación de trombina y últimamente, contribuye a la reacción inflamatoria por la cercana conexión entre estos dos procesos. Esto incluye la baja concentración de heparina en la sangre aspirada por cardiotomia secundaria al lavado de heparina hacia las superficies mesoteliales [42], la inhibición del factor cuatro plaquetario liberado por la activación plaquetaria [43] y la inhabilidad de las heparinas para inhibir las formaciones de trombina [44]. Mecanismos de generación de trombina en la superficie de macrófagos/monocitos, como aquellas relacionadas al factor tisular y la liberación [45] de catepsina que tampoco son inhibidas por la heparina.

La otra consecuencia mayor de particular interés es el rol de la sangre aspirada en la formación de microembolias que pueden resultar finalmente en disfunción neurológica [46]. Se observa ,en particular, que los microcoglóbulos grasos de la grasa mediastinal son pobremente atrapados por los filtros actuales de los reservorios de cardiotomía y son responsables de pequeñas dilataciones arteriolares y capilares(SCDAS), las cuales representan las patentes histológicas de la injuria neurológica post-CEC. Nosotros estamos actualmente evaluando el rol de la sangre procesada de cardiotomía a través de una acción combinada de filtración de partículas y lavado centrífugo como medida para mejorar las consecuencias hematológicas y neurológicas de esta sangre, en un estudio formal randomizado clínico cuyos resultados estarán disponibles en dos años.

AGENTES FARMACOLOGICOS QUE DISMINUYEN LA INFLAMACION POST-CEC

a)Esteroides. Es discutible que los glucocorticoides administrados pre-by pass aumenten [47] o desciendan [48] la endotoxemia sistémica durante la CEC. Sin embargo, los esteroides actúan sobre la activación del complemento y la liberación de TNF [49-50] ,IL-6 [49-51],IL-8 [49-51],CD11b [52] y la liberación de neutrofil-elastasa [53] está también inhibida. Finalmente, los glucocorticoides reducen la concentración de óxido nítrico en vía aérea durante la CEC [54], compatible con la inhibición secretoria por el epitelio bronquial.

La inhibición de estos aspectos de la reacción inflamatoria por los esteroides, pueden explicar el efecto estabilizante hemodinámico de estas drogas después de CEC. Teoh demostró que la administración de metilprednisolona succinato de sodio(MPSS) pre CEC, resultó en registros mayores de presión arterial y resistencia periférica después de perfusión en normotermia. Otros autores han demostrado un incremento en la performance cardíaca en el postoperatorio después de CEC standard y una reducción en la incidencia de inestabilidad hemodinámica [55] correlacionada con una caída en la liberación de citoquinas luego de la administración de corticoides. MPSS también ha sido asociada con un descenso en los valores de CK-MB, como medidor de injuria miocárdica [56].

A pesar que no son costosos, los esteroides son imunosupresores y se han sugrerido que puede contribuir a la patogénesis de la reacción postransfusional [57]. Su utilización no ha sido demostrada concretamente asociada a la incidencia de infección ósea, a pesar que Mayumi [59] demostró que la administración de altas dosis de esteroides pre-CEC suprimen la función de las células T. Más importante, la hiperglucemia es más frecuente con la administración de esteroides, la cual puede contribuir a aumentar el riesgo de infección [58]. En otros estudios, no se encontró al uso de esteroides asociado a efectos negativos. Nuevos estudios deberán determinar el balance efectivo entre sus potenciales beneficios y los inconvenientes señalados.

b)Aprotinina. A pesar que la indicación primaria del uso del inhibidor de las proteasas aprotinina es la reducción del sangrado postoperatorio durante y después de CEC [60], algunos estudios han mostrado que reduce los niveles de citoquinas y los eventos relacionadas con su aumento. Sin embargo, esta droga es mucho más costosa comparada con la administración de esteroides. Trabajos de Diego han demostrado que los esteroides disminuyen la reacción antiinflamatoria más que la aprotinina, expresado por la mayor inhibición de IL-6 en todos los puntos después de CEC [61,62]. Los esteroides pueden aumentar el efecto anti-inflamatorio de la aprotinina [63]. Tassani demostró que altas dosis de MPSS atenúa la respuesta inflamatoria durante la cirugía coronaria en pacientes tratados con aprotinina [64].IL-6 y IL-8 fueron significativamente menores en el grupo con MPSS, mientras que la anti-inflamatoria IL-10 fue mayor. Estos cambios corresponden al aumento de la oxigenación, mejora en la compliance pulmonar y en el índice cardíaco en el grupo tratado con esteroides.

ESTRATEGIAS COMBINADAS QUE VISAN A LA CASCADA INFLAMATORIA

Es evidente que los avances en el diseño de los biomateriales y los refinamientos técnicos en la estrategia de la cirugía cardíaca pueden solamente atenuar parte de la multitud de eventos sistémicos que contribuyen al proceso inflamatorio. Alternativamente, los efectos beneficiosos de variadas estrategias podrían aplicarse de manera aditiva o, en verdad pueden existir acciones sinérgicas que excedan los beneficios de una acción aditiva. Por ejemplo, la estrategia quirúrgica para los pacientes de alto riesgo en el futuro, puede incluir el uso combinado de HCC con agentes farmacológicos para aumentar el efecto anti-trombótico de la heparina. Alternativamente las superficies con efectos primarios anti-trombóticos (ej.SMA) pueden disminuir las dosis de heparina acopladas con el uso de agentes anti-inflamatorios. Nosotros hemos recientemente completado un estudio clínico con el concepto de estrategias combinadas en el cual los pacientes fueron randomizados con un modelo de diseño factorial a CEC con o sin superficie biocompatible(SMART) y con y sin anti-inflamatorios(1gr.IV en la inducción). Los esteroides fueron efectivos en la supresión de la respuesta de citoquinas (IL-6 y IL-8), mientras que la superficie fue significativa en la supresión de la activación de los neutrófilos(p<0.05). Finalmente, hubo un efecto combinado de ambos en la reducción de la activación del complemento.(datos no publicados). La significación de estos hallazgos merecerá estudios más avanzados que detecten la real importancia clínica de estos beneficios.

En resumen, esta revisión ha presentado un compendio del desarrollo de los estudios clínicos actuales en el campo de la investigación en CEC. Basado en la importancia clínica del tema en la cirugía cardíaca actual yfutura, nosotros pensamos que la investigación sobre biocompatibilidad presenta un lugar preferencial como tesis para la academia de cirugía cardíaca. Un más completo entendimiento de los mecanismos exactos por los que variadas estrategias anti-inflamatorias pueden aportar beneficios, ayudarán a enfocarse en aquellos que permitan mejorar en forma continua la evolución de los pacientes.

REFERENCIAS

1. Rubens FD, Labow RS, Lavallee GR et al. Hematologic evaluation of cardiopulmonary bypass circuits prepared with a novel block copolymer. Ann Thorac Surg 1999; 67: 689 ¡/98.

2. Rubens FD. Cardiopulmonary bypass: technique and pathophysiology. In Selke FW ed. Sabiston & Spencer surgery of the chest, seventh edition, New York, NY: Elsevier, 2004.

3. Heller W, Fuhrer G, Gallimore MJ, Michel J, Hoffmeister HE. Changes in the kallikrein-kinin-system after different dose regimen of aprotinin during cardiopulmonary bypass operation. Adv Exp Med Biol 1989; 247B: 43¡/48.

4. Ichinose A, Kisiel W, Fujikawa K. Proteolytic activation of tissue plasminogen activator by plasma and tissue enzymes. FEBS Lett 1984; 175: 412 ¡/8.

5. Tengvall P, Askendal A, Lundstrom I. Temporal studies on the deposition of complement on human colostrum IgA and serum IgG immobilized on methylated silicon. J Biomed Mater Res 1997; 35: 81¡/92.

6. van Deventer SJ, Hack CE, Wolbink CE et al . Endotoxin- induced neutrophil activation¡/the role of complement revisited. Prog Clin Biol Res 1991; 367: 101 ¡/9.

7. Steinberg JB, Kapelanski DP, Olson JD, Weiler JM. Cytokine and complement levels in patients undergoing cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 1008 ¡/16.

8. Rubens FD, Brash JL, Weitz JI, Kinlough-Rathbone RL. Interactions of thermally-denatured .brinogen on polyethylene with plasma proteins and platelets. J Biomed Mater Res 1992; 26: 1651 ¡/63.

9. Sheppeck RA, Bentz M, Dickson C et al . Examination of the roles of glycoprotein Ib and glycoprotein IIb/IIIa in platelet deposition on an arti.cial surface using clinical antiplatelet agents and monoclonal antibody blockade. Blood 1991; 78: 673 ¡/80.

10. Campbell EJ, O’Byrne V, Stratford PW et al . Biocompatible surfaces using methacryloylphosphorylcholine laurylmethacrylate copolymer. ASAIO J 1994; 40: M853 ¡/57.

11. Sugiyama K, Matsumoto T, Yamazaki Y. Evaluation of biocompatibility of the surface of polyethylene .lms modi.ed with various water soluble polymers using Ar plasma ¡/ post polymerization technique. Macromol Mater Eng 2000; 282: 5¡/12.

12. Murphy EF, Lu JR, Brewer J, Russell J, Penfold J. The reduced adsorption of proteins at the phosphoryl Inflammation and cardiopulmonary bypass FD Rubens and T Mesana S10 choline incorporated polymer¡/water interface. Langmuir 1999; 15: 1313¡/22.

13. Lewis AL, Tolhurst LA, Stratford PW. Analysis of a phosphorylcholine-based polymer coating on a coronary stent pre- and post-implantation. Biomaterials 2002; 23: 1697 ¡/706.

14. Lewis AL, Furze JD, Small S et al . Long-term stability of a coronary stent coating post-implantation. J Biomed Mater Res 2002; 63: 699 ¡/705.

15. De Somer F, Van Belleghem Y, Caes F et al . Tissue factor as the main activator of the coagulation system during cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 123: 951 ¡/8.

16. De Somer F, Francois K, van Oeveren W et al . Phosphorylcholine coating of extracorporeal circuits provides natural protection against blood activation by the material surface. Eur J Cardiothorac Surg 2000; 18: 602¡/6.

17. TrilliumTM Af.nity NT Oxygenator. Product monograph, 2000.

18. Elgue G, Blomback M, Olsson P, Riesenfeld J. On the mechanism of coagulation inhibition on surfaces with end point immobilized heparin. Thromb Haemost 1993; 70: 289 ¡/93.

19. Ovrum E, Holen EA, Tangen G et al . Completely heparinized cardiopulmonary bypass and reduced systemic heparin: clinical and hemostatic effects. Ann Thorac Surg 1995; 60: 365 ¡/71.

20. Aldea GS, Doursounian M, O’Gara P et al. Heparinbonded circuits with a reduced anticoagulation protocol in primary CABG: a prospective, randomized study. Ann Thorac Surg 1996; 62: 410 ¡/18.

21. Mahoney CB. Heparin-bonded circuits: clinical outcomes and costs. Perfusion 1988; 13: 192¡/204.

22. te Velthuis H, Baufreton C, Jansen PGM et al . Heparin coating of extracorporeal circuits inhibits contact activation during cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg 1997; 114: 117 ¡/22.

23. Baufreton C, Jansen PG, Le Besnerais P et al . Heparin coating with aprotinin reduces blood activation during coronary artery operations. Ann Thorac Surg 1997; 63: 50¡/56.

24. Gorman RC, Ziats NP, Rao AK et al. Surface-bound heparin fails to reduce thrombin formation during clinical cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1996; 111: 1¡/12.

25. Ovrum E, AmHolen E, Tangen G, Ringdal M-AL. Heparinized cardiopulmonary bypass and full heparin dose marginally improve clinical performance. Ann Thorac Surg 1996; 62: 1128 ¡/33.

26. Ranucci M, Mazzucco A, Pessotto R et al. Heparincoated circuits for high-risk patients: a multicenter, prospective, randomized trial. Ann Thorac Surg 1999; 67: 994¡/1000.

27. Khuri S, Valeri CR, Loscalzo J et al . Heparin causes platelet dysfunction and induces .brinolysis before cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1995; 60: 1008 ¡/14.

28. Muriithi EW, Belcher PR, Day SP, Menys VC, Wheatley DJ. Heparin-induced platelet dysfunction and cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 2000; 69: 1827 ¡/ 32.

29. Chenoweth DE, Cooper SW, Hugli TE, Stewart RW, Blackstone EH, Kirklin JW. Complement activation during cardiopulmonary bypass: evidence for generation of C3a and C5a anaphylatoxins. N Engl J Med 1981; 304: 497¡/503.

30. Olson ST, Sheffer R, Francis AM. High molecular weight kininogen potentiates the heparin-accelerated inhibition of plasma kallikrein by antithrombin: role for antithrombin in the regulation of kallikrein. Biochemistry 1993; 32: 12136 ¡/47.

31. Deppisch R, Gohl H, Smeby L. Microdomain structure of polymeric surfaces ¡/ potential for improving blood treatment procedures. Nephrol Dial Transplant 1998; 13: 1354 ¡/9.

32. Deppisch R, Storr M, Buck R, Go˜hl H. Blood material interactions at the surfaces of membranes in medical applications. Separation Purif Technol 1998; 14: 241¡/ 54

33. Okano T, Aoyagi T, Kataoka K et al . Hydrophilic¡/ hydrophobic microdomain surfaces having an ability to suppress platelet aggregation and their in vitro antithrombogenicity. J Biomed Mater Res 1986; 20: 919¡/ 27.

34. Defraigne JO, Pincemail J, Dekoster G et al . SMA circuits reduce platelet consumption and platelet factor release during cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2000; 70: 2075 ¡/81.

35. Suhara H, Sawa Y, Nishimura M et al . Ef.cacy of a new coating material, PMEA, for cardiopulmonary bypass circuits in a porcine model. Ann Thorac Surg 2001; 71: 1603¡/8.

36. Fearon DT. Identi.cation of the membrane glycoprotein that is the C3b receptor of the human erythrocyte, polymorphonuclear leukocyte, B lymphocyte, and monocyte. J Exp Med 1980; 152: 20¡/30.

37. Andersen LW, Landow L, Baek L, Jansen E, Baker S. Association between gastric intramucosal pH and splanchnic endotoxin, antibody to endotoxin, and tumor necrosis factor-alpha concentrations in patients undergoing cardiopulmonary bypass. Crit Care Med 1993; 21: 210 ¡/17.

38. Oudemans-van Straaten HM, Jansen PG, Hoek FJ et al . Intestinal permeability, circulating endotoxin, and postoperative systemic responses in cardiac surgery patients. J Cardiothorac Vasc Anesth 1996; 10: 187¡/ 94.

39. Schonberger JP, Everts PA, Hoffman JJ. Systemic blood activation with open and closed venous reservoirs. Ann Thorac Surg 1995; 59: 1549¡/55.

40. de Haan J, Boonstra PW, Monnink SHJ, Ebels T, van Oeveren W. Retransfusion of suctioned blood during cardiopulmonary bypass impairs hemostasis. Ann Thorac Surg 1995; 59: 901 ¡/7.

41. Chung JH, Gikakis N, Rao K et al . Pericardial blood activates the extrinsic coagulation pathway during clinical cardiopulmonary bypass. Circulation 1996; 93: 2014 ¡/8.

42. Tabuchi N, de Haan J, Boonstra PW, van Oeveren W. Activation of .brinolysis in the pericardial cavity during cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 828 ¡/33.

43. Rucinski B, Niewiarowski S, James P, Walz DA, Budzynski AZ. Antiheparin proteins secreted by human platelets. Puri.cation, characterization, and radioimmunoassay. Blood 1979; 53: 47¡/62.

44. Weitz JI, Hudoba M, Massel D, Maraganore J, Hirsh J. Clot-bound thrombin is protected from inhibition by heparin-antithrombin III but is susceptible to inactiva- Inflammation and cardiopulmonary bypass FD Rubens and T Mesana S11 tion by antithrombin III-independent inhibitors. J Clin Invest 1990; 86: 385 ¡/91.

45. Parratt R, Hunt BJ. Direct activation of factor X by monocytes occurs during cardiopulmonary bypass. Br J Haemat 1998; 101: 40¡/46.

46. Brooker RF, Brown WR, Moody DM et al . Cardiotomy suction: a major source of brain lipid emboli during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1998; 65: 1651 ¡/55.

47. Andersen LW, Baek L, Thomsen BS, Rasmussen JP. Effect of methylprednisolone on endotoxemia and complement activation during cardiac surgery. J Cardiothorac Anesth 1989; 3: 544 ¡/9.

48. Wan S, LeClerc JL, Huynh CH et al . Does steroid pretreatment increase endotoxin release during clinical cardiopulmonary bypass? J Thorac Cardiovasc Surg 1999; 117: 1004 ¡/8.

49. Teoh KH, Bradley CA, Gauldie J, Burrows H. Steroid inhibition of cytokine-mediated vasodilation after warm heart surgery. Circulation 1995; 92: II347¡/53.

50. Hill GE, Snider S, Galbraith TA, Forst S, Robbins RA. Glucocorticoid reduction of bronchial epithelial in- ammation during cardiopulmonary bypass. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1791 ¡/5.

51. Kawamura T, Inada K, Nara N, Wakusawa R, Endo S. Inuence of methylprednisolone on cytokine balance during cardiac surgery [see comments] [published erratum appears in Crit Care Med 1999; 27: 1404]. Crit Care Med 1999; 27: 545 ¡/8.

52. Hill GE, Alonso A, Thiele GM, Robbins RA. Glucocorticoids blunt neutrophil CD11b surface glycoprotein upregulation during cardiopulmonary bypass in humans. Anesth Analg 1994; 79: 23¡/27.

53. Jansen NJ, van Oeveren W, van Vliet M et al . The role of different types of corticosteroids on the inammatory mediators in cardiopulmonary bypass. Eur J Cardiothorac Surg 1991; 5: 211 ¡/7.

54. Kawamura T, Inada K, Okada H, Okada K, Wakusawa R. Methylprednisolone inhibits increase of interleukin 8 and 6 during open heart surgery. Can J Anaesth 1995; 42: 399¡/403.

55. Jansen NJ, van Oeveren W, van den Broek L et al . Inhibition by dexamethasone of the reperfusion phenomena in cardiopulmonary bypass [see comments]. J Thorac Cardiovasc Surg 1991; 102: 515 ¡/25.

56. Yilmaz M, Ener S, Akalin H et al. Effect of low-dose methyl prednisolone on serum cytokine levels following extracorporeal circulation. Perfusion 1999; 14: 201¡/6.

57. Mayumi H, Matsui K, Matsuzaki K et al . Cellular kinetics of posttransfusion graft-versus-host disease after heart operations [letter]. J Thorac Cardiovasc Surg 1994; 108: 179 ¡/82.

58. Mayumi H, Nakashima A, NishimiM et al . Risk factors for posttransfusion graft versus host disease, mediastinitis, and late cardiac tamponade in heart surgery. Survey of 119 Japanese institutions [In Process Citation]. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 48: 47¡/55.

59. Mayumi H, Zhang QW, Nakashima A et al . Synergistic immunosuppression caused by high-dose methylprednisolone and cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg 1997; 63: 129 ¡/37.

60. Rich JB. The ef.cacy and safety of aprotinin use in cardiac surgery. Ann Thorac Surg 1998; 66: S6¡/S11.

61. Wachtfogel YT, Kucich U, Hack CE et al . Aprotinin inhibits the contact, neutrophil, and platelet activation systems during simulated extracorporeal perfusion. J Thorac Cardiovasc Surg 1993; 106: 1¡/9.

62. Kim KU, Kwon OJ, Jue DM. Pro-tumour necrosis factor cleavage enzyme in macrophage membrane/particulate. Immunology 1993; 80: 134 ¡/9.

63. Diego RP, Mihalakakos PJ, Hexum TD, Hill GE. Methylprednisolone and full-dose aprotinin reduce reperfusion injury after cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vasc Anesth 1997; 11: 29¡/31.

64. Tassani P, Richter JA, Barankay A et al . Does high-dose methylprednisolone in aprotinin-treated patients attenuate the systemic inammatory response during coronary artery bypass grafting procedures? J Cardiothorac Vasc Anesth 1999; 13: 165 ¡/72.

Homepage

Rev Latinoamer Tecnol Extracorp 1994-2005