Objective: This study examined the correlation between tumour necrosis factor-alfa (TNF-alfa), interleukin (IL)-6 and IL-8, IL-10 and methylprednisolone pretreatment.
Methods: This is a prospective, randomized and double-blinded study. Sixty patients undergoing coronary artery bypass grafting (CABG) were randomized to receive either intravenous nethylprednisolone (n=30, Group M) or intravenous placebo (n=30, Group S). The patients received intravenously either 30 mg/kg methylprednisolone (Group M) or placebo (Group S) 10 minutes before and after cardiopulmonary bypass (CPB). In an intensive care unit (ICU), four additional doses were given at 6-hourly intervals. Blood samples for the measurements of TNF-alfa, IL-6, IL-8 and IL-10 were obtained before induction of anaesthesia (T0 = control value), after induction (T1), before starting CPB (T2), after aortic declamping (T3), at the end of CPB (T4) and 6 hours (T5), 12 hours (T6), and 24 hours (T7) after skin closure. Creatine kinase isoenzyme MB (CK-MB) were evaluated at the following intervals: T0, T5, T6 and T7.
Results: When compared with the control value, TNF-alfa, IL-6 and IL-8 significantly increased in Group S and Group M (p < 0.05), but these values were significantly greater in Group S than in Group M (p < 0.05). In comparison with the control value, IL-10 increased in both groups (p < 0.05), but was significantly greater in Group M than in Group S (p < 0.05). CK and CK-MB were increased in both groups in postoperative values compared th control values. In Group S, CK and CK-MB levels were significantly lower than in Group M (p < 0.05).
Conclusion: In this study, we have found that preoperative administration of methylprednisolone has decreased TNF-alfa, IL-6, and IL-8 release, and increased the perfusing IL-10 levels after CPB. Thus methylprednisolone may decrease the inflammatory response during the CPB procedure.
Rev Latinoamer Tecnol Extracorp 12,3,2005
RESUMEN
Objetivo: En este estudio se examinó la correlación entre el factor de necrosis tumoral alfa (TNF- ), interleucina(IL)-6, IL-8 e IL-10 y el pretratamiento con metilprednisolona.
Métodos: Estudio aleatorizado, prospectivo, doble ciego. Sesenta pacientes sometidos a revascularización miocárdica (CABG) se asignaron aleatoriamente para recibir metilprednisolona (n = 10, Grupo M) o placebo (n = 30, Grupo S). Los pacientes recibieron por vía intravenosa 30 mg/kg de metilprednisolona (Grupo M) o placebo (Grupo S) diez minutos antes y después de la derivación cardiopulmonar (DCP). En la terapia intensiva se administraron cuatro dosis adicionales en intervalos de 6 horas. Se obtuvieron muestras de sangre para la medición de TNF- , IL-6, IL-8 e IL-10 antes de la inducción de anestesia (T0 = valor control), después de la inducción (T1), antes del inicio de la DCP (T2), después del despinzamiento aórtico (T3), al final de la DCP (T4) y 6 horas (T5), 12 horas (T6) y 24 horas (T7) después del cierre cutáneo. Se evaluaron niveles de creatín cinasa (CK) e isoenzima MB de la creatín cinasa (CK-MB) en los intervalos T0, T5, T6 y T7.
Resultados: Al comparar con el valor control, los niveles de TNF- , IL-6 e IL-8 se elevaron significativamente en ambos grupos (p < 0.05), pero estos valores fueron significativamente mayores en el Grupo S que el Grupo M (p < 0.05). En comparación con el valor control, la IL-10 aumentó en ambos grupos (p < 0.05), pero fue significativamente mayor en el Grupo M que el en Grupo S(p < 0.05). CK y CK-MB aumentaron en ambos grupos en el postoperatorio, comparado con los valores control. En el Grupo S, los niveles de CK y CK-MB fueron significativamente más bajos que en el Grupo M (p < 0.05).
Conclusión: En este estudio hemos encontrado que la administración preoperatoria de metilprednisolona disminuye la liberación de TNF- , IL-6 e IL-8 y aumenta los niveles de IL-10 después de DCP. Por lo tanto, la metilprednisolona puede reducir la respuesta inflamatoria durante el procedimiento de DCP.
INTRODUCCION
El concepto de síndrome postperfusión se ha utilizado para indicar una variedad de disfunciones de los pulmones, corazón, riñones y sistema de coagulación encontrado con frecuencia en pacientes sometidos a derivación cardiopulmonar (DCP). Este síndrome se caracteriza por activación del sistema de coagulación, el sistema de calicreína, el sistema de complemento, neutrófilos, monocitos y la liberación de citocinas. Estas proteínas y células producen sustancias vasoactivas y citotóxicas que producen lesión orgánica múltiple (vgr lesión miocárdica y respiratoria) con aumento de la morbilidad y mortalidad. Durante la DCP la sangre se moviliza a través de grandes áreas de materiales sintéticos que disparan la producción y liberación de mediadores inflamatorios1,2. La medición confiable de mediadores endógenos, tales como el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF- ), interleucina (IL)-6, IL-8 e IL-10, ha permitido clarificar las vías de esta respuesta inflamatoria.
Se ha intentado la prevención de la respuesta inflamatoria secundaria a DCP mediante diferentes técnicas de perfusión y agentes farmacológicos, pero con poco éxito.
Se ha recomendado el uso de corticoesteroides durante la cirugía cardiaca para evitar la respuesta inflamatoria sistémica1-3. El efecto de la administración de esteroides sobre la respuesta de citocinas, la activación de complemento y la estabilidad hemodinámica durante cirugía cardiaca se han descrito previamente3-12.
En este estudio prospectivo, aleatorizado, doble ciego, controlado por placebo, examinamos el efecto de la metilprednisolona sobre TNF-a, IL-6, IL-8 e IL-10 en pacientes sometidos a revascularización miocárdica (CABG) con DCP.
MÉTODOS
Después de obtener aprobación de nuestro Comité de Ética institucional y consentimiento informado de los pacientes, reclutamos a 60 pacientes con enfermedad arterial coronaria sometidos a CABG. Se excluyeron pacientes con función ventricular izquierda comprometida severamente (fracción de expulsión < 40%), enfermedad pulmonar (vgr cirugía pulmonar previa, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica bajo tratamiento o requerimiento de oxígeno suplementario o ventilación mecánica), enfermedad sistémica no cardiaca severa (falla renal o hepática y ataque cerebral), diabetes insulino-dependiente, infarto miocárdico reciente (seis semanas), enfermedad infecciosa justo antes de la operación y uso de esteroides preoperatorios y contraindicaciones para administración de esteroides (puntuación 4 o mayor de la Cleveland Clinic). Los medicamentos cardiacos, incluidos los agentes bloqueadores beta-adrenérgicos, bloqueadores de canales de calcio y nitratos se mantuvieron hasta la cirugía.
Cada paciente fue asignado en forma aleatoria para recibir succinato sódico de metilprednisolona intravenoso (A-Methapred; Abott Laboratories, North Chicago, IL) (Grupo M) o solución salina fisiológica intravenosa (Grupo S). Treinta pacientes recibieron metilprednisolona en forma aleatoria, 30 mg/kg, seis veces durante el perioperatorio: 10 minutos antes de la DCP, inmediatamente después de la DCP y cada seis horas por las siguientes 24 horas en la unidad de cuidados intensivos (UCI).
Una enfermera de investigación en anestesia llevó a cabo la asignación aleatoria y preparó las dos jeringas de solución que administró el anestesiólogo tratante. Por lo tanto, todos los médicos y personal de enfermería al cuidado de los pacientes fueron cegados para el grupo de tratamiento.
Técnica anestésica y procedimiento quirúrgico
La técnica anestésica intraoperatoria fue estandarizada y consistió en fentanil (20 g/kg), midazolam (10 mg total) y vecuronio (0.1 mg/kg) vía intravenosa. Los pacientes fueron ventilados con oxígeno/aire (fracción inspirada de oxígeno 0.5), con volumen corriente de 5-7.5 mL/kg en normocapnia. Todo el fentanil se administró antes de la esternotomía. En cuanto al midazolam, se administraron 6 mg antes de la esternotomía, 2 mg durante el recalentamiento y 2 mg durante el cierre esternal. Cuando se requirió, se utilizó sevorano inhalado antes de iniciar la DCP. Todos los pacientes fueron sometidos a DCP hipotérmica (moderada, entre 30-32ºC) con un oxigenador de membrana de fibra hueca (Cobe Cardiovascular Inc., Arvada, CO, USA) y un purgado cristaloide (2.0 L de solución Ringer lactada, 50 mEq de bicarbonato de sodio y 12.5 g de manitol). Se mantuvieron flujos no pulsátiles entre 2.4 y 2.8 L/min/m2 y la presión de perfusión se mantuvo entre 50 y 70 mmHg. Se utilizó la estrategia alfa-stat para el manejo de gases sanguíneos en todos los casos. Los pulmones permanecieron desinflados durante la DCP. Para la separación de la DCP se utilizaron inotrópicos o vasoactivos intravenosos, a discreción del anestesiólogo responsable del caso.
Se obtuvieron muestras de sangre para medición de TNF- , IL-6, IL-8 e IL-10 en los siguientes tiempos: antes de la inducción anestésica (T0), después de la inducción de anestesia y antes de la incisión cutánea (T1), antes de iniciar la DCP (T2), después del despinzamiento aórtico (T3), al final de la DCP (T4), 6 horas después del cierre cutáneo (T5), 12 horas después del cierre cutáneo (T6) y 24 horas después del cierre cutáneo (T7).
La sangre se extrajo por el catéter arterial y se recolectó en tubos de flebotomía con ácido etilén-diamino-tetraacético. Se preparó plasma pobre en plaquetas por centrifugado a 3000 g por 10 min. El plasma se almacenó en tubos de polipropileno a -80ºC hasta su uso. En todas las muestras se midieron TNF- , IL-6, IL-8 e IL-10 con equipos para ensayo de inmunoabsorción ligado a enzima (ELISA; Immulite, DPC, Los Angeles, CA, USA). Todos los ensayos se controlaron de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Las muestras arteriales para pH, lactato, exceso de base (EB) pO2, pCO2 y glucosa se obtuvieron en los mismos tiempos que las de TNF- , IL-6, IL-8 e IL-10.
Después de terminada la CABG, los pacientes fueron transferidos a la UCI. Los médicos y enfermeras de la UCI desconocían qué pacientes habían recibido metilprednisolona. Los criterios para extubación en nuestra UCI incluyeron un estado de conciencia adecuado, normotermia, estabilidad hemodinámica, funciones pulmonares adecuadas (PO2 mayor que 60 mmHg con FiO2 de 0.4), gasto cardiaco adecuado y drenaje mínimo de los tubos torácicos. Cuando un paciente desarrolló hipertensión, taquicardia y/o movimiento excesivo se consideró que no estaba en condiciones de ser extubado. En aquellos pacientes que no se extubaron dentro delas 24 horas de estancia en la UCI, se confirmó la razón de la intubación prolongada (inestabilidad hemodinámica, dificultad para oxigenar, etc.).
Las complicaciones y tratamientos postoperatorios se registraron diariamente hasta el alta hospitalaria. Se definió infarto miocárdico como índice CK-MB > 30 y/o evidencia electrocardiográfica postoperatoria de infarto (nuevas ondas Q o elevación del segmento ST).
Se obtuvieron muestras de sangre para análisis de enzimas cardiacas. La actividad de creatinina sérica total (CK) se determinó por método enzimático y la actividad de la isoenzima MB de la creatín cinasa (CK-MB) se cuantificó por el método de inmunoensayo (Boehringer, Mannheim, Germany). El CK y el CK-MB se evaluaron en los siguientes intervalos: T0, T5, T6 y T7.
Análisis estadístico
Se hicieron los cálculos en una computadora personal con el programa SPSS versión 10.0. Se utilizó la prueba t de Student (o U de Mann-Whitney en su caso) para probar las diferencias entre medias de dos grupos en cuanto a las características demográficas y clínicas de pacientes y sus datos perioperatorios. Se utilizó la prueba exacta de Fisher para datos categóricos. Se utilizó análisis de varianza replicado para evaluar gases sanguíneos, citocinas y enzimas cardiacas. Se consideró significancia estadística cuando la p fue menor de 0.05.
Resultados
Treinta pacientes se asignaron aleatoriamente para cada grupo. Los dos grupos resultaron similares en sus características físicas, preoperatorias e intraoperatorias, como se puede ver en la Tabla 1.
Cuando se comparó con valores control, el TNF- , IL-6 e IL-8 aumentaron significativamente en el Grupo S y el Grupo M en T3, T4, T5 y T6 (p < 0.05). Las concentraciones de TNF- , IL-6, e IL-8 fueron significativamente menores en el Grupo M que en el Grupo S en T3, T4, T5 y T6 (Cuadro 2) (p < 0.05).
En comparación con el valor control, la concentración de IL-10 aumentó en los Grupos M y S desde T3 a T4 (p < 0.05).
Se encontraron diferencias entre grupos para los valores de CK y CK-MB en T5 (CK: 298.2 ±/6.7 vs. 413.4 ±/8.6 UI/L, Grupo M vs. Grupo S, p
Al comparar con los pacientes del Grupo S, el tiempo de extubación fue más prolongado en el Grupo M (642 ± 54 min, vs. 514 ± 36 min) (p < 0.05) (Cuadro 4). En estos 60 pacientes, se administró fentanil y midazolam en los periodos intraoperatorios. La administración de tramadol en la UCI en el Grupo M fue similar al Grupo S.
La frecuencia respiratoria y las temperaturas corporales fueron significativamente menores en el Grupo M que en el Grupo S (Cuadro 4).
Nueve pacientes del Grupo M presentaron arritmias (fibrilación auricular en seis pacientes y taquicardia ventricular en tres) así como 12 pacientes del Grupo S (fibrilación auricular en siete pacientes, fibrilación ventricular en dos y taquicardia ventricular en tres) (Cuadro 4).
Un paciente del Grupo M y dos del Grupo S presentaron infarto miocárdico (índice CK-MB > 30 y elevación del segmento ST). Un paciente de cada grupo presentó infarto secundario a trombosis de injertos venosos y uno del Grupo S presentó infarto secundario a hipotensión. Dos pacientes que experimentaron infarto fallecieron al segundo y tercer día postoperatorio. En estos pacientes, los niveles de TNF- , IL-6 e IL-10 fueron similares a los de otros pacientes (Cuadro 4).
No se detectaron diferencias significativas entre grupos en el tiempo de estancia en UCI (36.2 ± 4.1 vs. 42.1 ± 3.7 horas, Grupo M vs. Grupo S) o estancia hospitalaria (10.2 ± 2.2 vs. 12.4 ± 2.3 días, Grupo M vs. Grupo S) (Cuadro 4). Los resultados de análisis de gases arteriales (pH, pCO2, pO2, HCO3, EB, lactato, glucosa) fueron similares en ambos grupos.
En cuanto a la elevación de niveles de glucosa sanguínea, el valor máximo se alcanzó 12 horas después de la DCP (210.6 ± 42.7 vs. 196 ± 27.6, Grupo M vs. Grupo S), pero sin diferencias estadísticas (Cuadro 4).
Discusión
Los pacientes sometidos a cirugía cardiaca experimentan una respuesta inflamatoria sistémica anormal después del inicio de la DCP. Se sabe desde hace años que la DCP induce un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) en pacientes después de la cirugía cardiaca que puede llevar a lesión orgánica importante y morbilidad orgánica postoperatoria.[14].
La excesiva SRIS observada en algunos pacientes de cirugía cardiaca puede dar como resultado falla postoperatoria de órganos importantes. Se cree que los corticoesteroides mejoran los resultados mediante la inhibición de la SRIS15 y que es posible la inhibición de los efectos fisiológicos adversos inducidos por la DCP.
La activación de complemento durante la cirugía cardiaca es inducida por muchos factores. La metilprednisolona puede4,5 o no6-8 atenuar confiablemente la activación de complemento y estas discrepancias pueden explicarse por el pequeño número de pacientes en la mayoría de los estudios y las dosis y tiempos distintos de administración de los medicamentos utilizados.
Algunas investigaciones clínicas indican que la administración rutinaria de metilprednisolona (30 mg/kg dos veces) a los pacientes no tiene beneficios clínicos.16,17 El grupo de Toledo-Pereyra reveló también que, en comparación con sujetos control, la aplicación de metilprednisolona (30 mg/kg, siete veces en el perioperatorio: una hora preoperatoria, 5 min antes de la DCP, inmediatamente después de la DCP y cada 6 horas por las siguientes 24 horas) disminuye significativamente la mortalidad.18 De acuerdo con estudios previos,16-19 los pacientes del Grupo M recibieron metilprednisolona 30 mg/kg siete veces en el perioperatorio (10 min antes de la DCP, después de la DCP y cuatro dosis adicionales en las siguientes 24 horas) y esta dosis es el régimen estándar para aplicación de metilprednisolona en pacientes sometidos a CABG en nuestro hospital.
El TNF- es un mediador importante responsable de la patogénesis de la lesión por isquemia-reperfusión miocárdica;20 reduce la contractilidad miocárdica y la fracción de expulsión y produce hipotensión por disminución de la resistencia vascular sistémica y dilatación biventricular.21
Cruickshanks y cols. informaron que las concentraciones elevadas de IL-6 tienen un efecto inotrópico negativo, posiblemente por alteración de la entrada de calcio a las células miocárdicas.22 Hennein y cols. demostraron una relación entre la respuesta de IL-6 y la morbilidad cardiaca.21 Los niveles plasmáticos de IL-6 aumentan consistentemente dentro de las 2-4 horas después de la incisión, alcanzan su máximo a las 4-6 horas postoperatorias, con un segundo pico a las 12-18 horas después de la DCP. Hemos demostrado que la administración de metilprednisolona inhibe la respuesta de IL-6. En estudios previos, los autores encontraron los mismos resultados en la producción de IL-6, y estos explicaron en términos de trauma quirúrgico y lesión tisular, así como el efecto de la DCP.1,23
IL-8, un potente qumioatractor de neutrófilos estimula la expresión de moléculas de adhesión en neutrófilos. También se ha asociado con anormalidades de la movilidad de la pared miocárdica y las concentraciones máximas correlacionan positivamente con el grado de anormalidad de pared ventricular izquierda observada por ecocardiografía transesofágica.
El TNF- estimula la generación de superóxido y peróxido de hidrógeno y aumenta la adherencia de neutrófilos al endotelio capilar. Puede disparar lesión pulmonar aguda con daño citotóxico al endotelio capilar alveolar y aumento de la permeabilidad capilar.24
El efecto de los esteroides sobre IL-8 y TNF- durante cirugía cardiaca se ha estudiado previamente por diferentes autores.1 Nuestros resultados confirman estos estudios,1,4,19 que demuestran que la administración de corticoesteroides abolió las respuestas de TNF- e IL-8.
La interleucina-10 es una citocina antiinflamatoria potente que reduce la adherencia neutrofílica a células endoteliales activadas19 y el inhibidor más potente de IL-8. La IL-10 es importante para la disminución de la lesión por isquemia/reperfusión, como se ha demostrado en ratones deficientes en IL-10.19
El pretratamiento con esteroides se ha utilizado en operaciones con DCP por más de 30 años, pero su papel en el mejoramiento de la evolución clínica no está claro. El mecanismo principal propuesto es la inhibición de interacciones proteína-proteína, lo que reduce los niveles de citocinas proinflamatorias y aumenta los niveles de mediadores antiinflamatorios, particularmente IL-10.
En nuestro estudio demostramos niveles más altos de IL-10 en pacientes tratados con esteroides (Grupo M). Este resultado correlaciona con otros estudios de pacientes tratados con corticoesteroides y patrones similares en los tiempos de observación de otras citocinas.19
Kawamura y cols. proporcionaron metilprednisolona 30 mg/kg antes de la DCP y al despinzamiento aórtico, e investigaron los niveles de IL-6, IL-10 e IL1ra25, mientras que nosotros estudiamos TNF- , IL-6, IL-8 e IL-10. En sus pacientes, la metilprednisolona no abolió la respuesta de IL-8, pero sí lo hizo en nuestro estudio. Estas diferencias pueden ser resultado de los distintos tiempos o dosis de administración de esteroides.
Encontramos una reducción significativa de los niveles de CK y CK-MB en los tiempos T5, T6 y T7 en el Grupo S. Cuando se compararon con el Grupo S, las concentraciones de IL-10 aumentaron en el Grupo M y en este grupo los niveles de CK y CK-MB fueron mucho menores. Los resultados de nuestro estudio concuerdan con aquellos de otros estudios de pacientes tratados o no con corticoesteroides, y son similares a los patrones de citocinas en los diferentes tiempos de observación. La administración preventiva de corticoesteroides puede proveer un mayor grado de protección miocárdica en cirugía de CABG con circulación extracorpórea por reducción de la liberación de citocinas proinflamatorias y aumento de los niveles de IL-10.
Giomarelli y cols. concluyeron que los niveles plasmáticos de IL-6, IL-8 e IL-10 correlacionaron con los de CK y CK-MB, y mencionaron que los niveles de IL-10, IL-6 e IL-8 pueden correlacionar con la severidad de la lesión tisular por DCP.19 Por el contrario, la IL-10 puede proteger al miocardio contra la lesión por isquemia-reperfusión.
En nuestro estudio, los efectos clínicos de la metilprednisolona en el periodo postoperatorio se manifestaron por una menor frecuencia respiratoria y temperatura corporal (normotermia), lo que indica que la respuesta inflamatoria fue menor después de la cirugía cardiaca. La menor temperatura se ha atribuido a la inhibición de la liberación de citocinas pirógenas por los corticoesteroides. Este efecto en el periodo postoperatorio puede ser ventajoso en pacientes de cirugía cardiaca, ya que el consumo de oxígeno se relaciona con la temperatura elevada.1
En este estudio, el tiempo para extubación fue mayor en el Grupo M que en el Grupo S. Algunos investigadores han encontrado un tiempo de intubación reducido en pacientes tratados con corticoesteroides, comparados con placebo. Otros han demostrado que los tiempos de intubación aumentan.16,17,27 El pequeño tamaño de nuestro estudio no es suficiente para valorar el resultado clínico, pero nuestros resultados confirman en parte la mejoría encontrada en investigaciones previas. Chaney y cols. mostraron que la metilprednisolona no tenía efectos clínicos benéficos en pacientes sometidos a CABG electiva.16,17,28 El propósito principal de nuestro estudio fue investigar el efecto de la metilprednisolona sobre TNF- , IL-6, IL-8 e IL-10.
Concluimos que la administración de metilprednisolona durante cirugía cardiaca desvía el perfil de TNF- , IL-6, IL-8 e IL-10 hacia una respuesta antiinflamatoria y puede mejorar el curso postoperatorio por inhibición de la respuesta inflamatoria sistémica. En el futuro, se deberá abordar la correlación entre la supresión de la respuesta de citocinas después de DCP y el beneficio clínico en pacientes sometidos a CABG en estudios prospectivos grandes.
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