TERAPIA ANTIFIBRINOLITICA EN CIRUGIA CARDIACA. Analía Centurión Universidad de Buenos Aires Curso de Técnicos de Perfusión en Cirugía Cardíaca. Director: Dr. Roberto Pittaluga

A pesar de los avances ocurridos recientemente en Cirugía Cardíaca, las complicaciones perioperatorias relacionadas con alteraciones de la hemostasia, continúan siendo un problema de importancia.

El presente trabajo, se enfocará básicamente en las alteraciones producidas por la activación del sistema fibrinolítico durante la Cirugía Cardíaca, los efectos deletéreos del excesivo sangrado postoperatorio, y las medidas preventivas para minimizar la pérdida sanguínea a través de la administración de drogas antifibrinolíticas.

Para esto se hará primeramente, un repaso de los mecanismos involucrados en la hemostasia normal, a saber: integridad del endotelio vascular, mecanismo plasmático de la coagulación, sistema plaquetario, sistema fibrinolítico.

A continuación se detallarán las alteraciones que produce la circulación extracorpórea en la hemostasia, ya sea por hipotermia, dilución de los factores de la coagulación, trastornos plaquetarios o activación de la fibrinólisis.

Luego se hará una reseña histórica y farmacológica de las tres drogas antifibrinolíticas usadas actualmente: los antifibrinolíticos sintéticos ácido epsilon aminocaproico y ácido tranexámico, y la aprotinina, polipéptido de origen animal.

A continuación se compararán distintos esquemas de administración de estas drogas realizados en el pasado, ya sea para demostrar su utilidad para disminuir la pérdida de sangre en el postoperatorio como también para encontrar el esquema antifibrinolítico con el cual se obtenga mejores resultados.

Finalmente, se fundamentará la administración profiláctica de antifibrinolíticos adoptados como intervenciones de rutina en un servicio de Cirugía Cardíaca en base a lo visto previamente, concluyendo con un breve análisis de costos de los diferentes antifibrinolíticos del mercado.

Para terminar se cita la bibliografía consultada.

La sangre es un tejido que tiene la propiedad de existir en forma líquida, al mismo tiempo posee la capacidad de formar coágulos en los sitios de injuria tisular para evitar la extravasación sanguínea. Una vez detenida la hemorragia, la sangre tiene otra importante función, la de repermeabilizar el vaso dañado una vez que se ha producido la reparación tisular, mediante la remoción de los restos de fibrina y otras sustancias que componen el coágulo.
A este conjunto de importantes funciones de la sangre se lo denomina hemostasia.
El mantenimiento de la hemostasia normal se logra mediante un delicado balance entre los sistemas que la componen: integridad del endotelio vascular, función plaquetaria, factores plasmáticos de la coagulación y sistema fibrinolítico que se desarrollarán a continuación.

El proceso fisiológico de la hemostasia se inicia con el contacto de la sangre con la membrana basal del subendotelio y el colágeno, en vasos dañados durante la fase de contacto. La exposición del subendotelio vascular, gatilla la activación plaquetaria y la producción de factor activado XIIa, XIa, y kalikreína.

Las superficies sintéticas del circuito de circulación extracorpórea (CEC), también inducen la activación plaquetaria, el sistema plasmático de la coagulación (cascada de la coagulación) y vías inflamatorias.[1]

A) FUNCION PLAQUETARIA

Las plaquetas se forman en la médula ósea a partir de los megacariocitos. Estos se fragmentan liberando las plaquetas a la circulación. Las plaquetas, cuyo valor normal en sangre es de 150000 a 300000/mm3 [2] son pequeños discos anucleados de 2 a 4 micrones de diámetro producto de la desintegración del citoplasma del megacariocito. Su vida media es de 8 a 9 días destruyéndose en el bazo.
Las plaquetas poseen en su interior enzimas capaces de sintetizar ATP, ADP, prostaglandinas, una proteína importante llamada factor estabilizador de la fibrina, otra llamada factor de crecimiento, que promueve la multiplicación y crecimiento de las células endoteliales.
También posee proteínas contráctiles como la trombostenina que le da capacidad de contraerse. Sobre la membrana celular posee glucoproteínas que evitan que las plaquetas se adhieran en el endotelio sano y promueven su adherencia en los sectores dañados de la vasculatura. También posee fosfolípidos que juegan un rol importante en el mecanismo plasmático de la coagulación (factor plaquetario 3).
Las plaquetas tienen además, adsorbidas sobre su superficie algunos factores plasmáticos de la coagulación ( V, I, XII, XIII ), activadores del plasminógeno y antiplasmina.

FORMACIÓN DEL TAPON PLAQUETARIO

1. Adhesión plaquetaria: La activación plaquetaria produce una secuencia de eventos que comienzan con su adhesión a la superficie subendotelial (y también a la superficie del circuito de CEC).
Las plaquetas son atraídas a un sitio de lesión vascular por las cargas negativas de las fibras de colágeno del tejido dañado. El factor VIII o Von Willebrand también interviene en la adhesividad de las plaquetas al endotelio dañado.
Es conveniente en este punto señalar la diferencia entre adhesividad y agregación plaquetaria.
Adhesividad plaquetaria es la afinidad de las plaquetas por superficies no plaquetarias, ej.: subendotelio dañado, colágeno, etc. Agregación plaquetaria es la afinidad de las plaquetas por otras plaquetas.[3]

Figura 1 - Activación plaquetaria

2. Agregación y activación plaquetaria: Las plaquetas se adhieren entre sí formando una agregación en principio reversible. Posteriormente hay activación plaquetaria con liberación de tromboxano A2 (un potente vasoconstrictor) y ADP, el cual estimula la agregación de mayor número de plaquetas.
Las plaquetas cambian su morfología volviéndose esféricas y emitiendo pseudópodos. Se libera el contenido de sus gránulos (gránulos densos, ADP y Ca++), los gránulos alfa contienen factor plaquetario IV, betatromboglobulina y otras proteínas. (Figura 1) Posteriormente la agregación se hace irreversible al depositarse fibras de fibrina en el tapón plaquetario.[4]

B) SISTEMA PLASMATICO DE LA COAGULACION

Sintéticamente, el sistema plasmático de la coagulación, consiste en una serie de factores, la mayoría proteicos que circulan en forma inactiva en la sangre. La activación del sistema de la coagulación da como resultado la formación de trombina, la cual produce la transformación del fibrinógeno en monómeros de fibrina que se polimeriza formando fibras sobre el tapón plaquetario previamente formado.
Las fibras de fibrina se estabilizan, formando finalmente el coágulo que sellará el vaso dañado. Se describen clásicamente dos vías de activación del sistema de la coagulación, la vía intrínseca y la vía extrínseca. En ambas vías se observan la activación sucesiva de las proteínas involucradas, describiéndose el proceso como cascada de la coagulación.

CASCADA DE LA COAGULACION

La activación de los factores de la coagulación se produce secuencialmente, cada factor sirviendo como sustrato de una reacción enzimática catalizada por el factor previo. El clivaje de un fragmento polipeptídico de una proteína transforma un zimógeno inactivo a una enzima activa. La forma activa se denomina proteasa serina, debido a que el sitio activo para su actividad lítica es un residuo de aminoácido serina.[4]

1. FASE DE CONTACTO:
El factor XII, el quininógeno de alto peso molecular, la prekalikreína y el factor XI componen el grupo de contacto o activación de superficie. La ruptura del endotelio vascular expone una matriz de colágeno con cargas negativas, que inicia la activación de la fase de contacto de la coagulación. Cuando el factor XII contacta esta superficie negativamente cargada, se autoactiva a factor XIIa. El quininógeno de alto peso molecular actúa como puente de la prekalikreína y el factor XI a la superficie de contacto. El factor XIIa produce el clivaje y activación del factor XI a XIa y prekalikreína a kalikreína. Figura 2

Figura 2 - Sistema plasmático de la coagulación. Fase de contacto

2. VIA INTRINSECA:
La vía intrínseca conduce a la formación de factor Xa a partir de los productos de la fase de contacto. El factor XIa activa el factor IX a factor IXa, este proceso requiere Ca++ . El factor IXa produce la activación del factor X, requiriendo este proceso de Ca++, un fosfolípido de superficie (factor plaquetario 3) y un cofactor glicoproteico el factor VIIIa. (Figura 3)

3. VIA EXTRINSECA:

La activación del factor X puede producirse independientemente de la activación del factor XII y la vía intrínseca. La tromboplastina liberada por los tejidos en la vasculatura actúa como cofactor para la activación del factor X por el factor VII. La tromboplastina tisular permite la activación de factor VII a factor VIIa, el cual promueve en presencia de Ca++ la activación de factor X a factor Xa.
El factor VII activa al factor X con la ayuda de fosfolípido plaquetario y Ca++, generando rápidamente factor Xa. El factor VIIa también activa al factor IX uniendo así ambas vías extrínseca e intrínseca. Ya no se cree que las vías intrínseca y extrínseca sean distintas y separadas, sino más bien comparten rutas de activación y amplificación mediante los factores XIIa, IXa y VIIa.

4. VIA FINAL COMUN:
Usando el factor plaquetario 3 como catalizador y Ca++ y factor Va como cofactores, el factor Xa transforma la protrombina (factor III) en trombina (factor IIa).
La trombina produce el clivaje de la molécula del fibrinógeno en monómeros solubles de fibrina y fragmentos polipeptídicos llamados fibrinopéptidos A y B.
Los monómeros de fibrina se unen para formar una matriz soluble de fibrina. El factor XIII activado por la trombina transforma las fibras solubles de fibrina en un coágulo insoluble. Todo el proceso plasmático de la coagulación, el sistema plaquetario y la fibrinólisis se resumen en la Figura 4.

MODULADORES DEL SISTEMA PLASMATICO DE COAGULACION

La trombina es el más importante modulador de la coagulación. Activa los factores V, VIII y XIII, produce el clivaje de fibrinógeno fibrina. Estimula la agregación plaquetaria, libera tPA de las células endoteliales y con la trombomodulina activa la proteína C, una sustancia que luego inactiva a los factores Va y VIIIa. Esta última reacción implica una retroalimentación negativa del sistema[4.]
Las proteasas dependientes de serina que componen las vías de coagulación, están moduladas por inhibidores como la alfa 1 antitripsina, alfa 2 macroglobulina, antitrombinas (principalmente antitrombina III) y otras.
La antitrombina constituye el inhibidor más importante de la coagulación, se une al sitio activo de la trombina, inhibiendo así su acción.
También inhibe la actividad de los factores XIIa, XIa, IXa, Xa, de la kalikreína y de la plasmina.
Otro inhibidor es la proteína C, que degrada el factor Va y VIIIa.
Como cualquier otro factor vitamina K dependiente, requiere Ca++ para unirse a un fosfolípido y su cofactor, la proteína S, que también es vitamina K dependiente.
Cuando las células endoteliales liberan trombomodulinas, la trombina acelera la activación de la proteína C.
El factor Von Willebrand, una molécula masiva, que contiene péptidos glicosilados con puentes disulfuro, se asocia al factor VIII protegiéndolo de la actividad de enzimas proteolíticas.
Tiene también acción importante en la función plaquetaria. Sirve de puente entre el subendotelio dañado y las plaquetas normales al unirse al receptor glicoproteico IB plaquetario.
La plaqueta luego cambia de forma liberando tromboxano, betatromboglobulina y serotonina, exponiendo además las glicoproteínas IIb/IIIa, las cuales se unen al fibrinógeno.

C) SISTEMA FIBRINOLITICO

Una vez producida la hemostasia del vaso dañado, se pone en funcionamiento el sistema fibrinolítico cuya función es lograr la lisis del coágulo, la repermeabilización del vaso una vez reparado y la remoción de trombos cuando el endotelio es regenerado. Para esto se produce la activación del plasminógeno (betaglobulina producida en el hígado) transformándose en plasmina. Esta activación puede realizarse al igual que la coagulación plasmática por un mecanismo extrínseco y otro intrínseco.[4] La plasmina producirá el clivaje del fibrinógeno o la fibrina en sitios específicos, produciendo su degradación. La plasmina actúa también sobre los factores V, VIII y XII, destruyéndolos.
La acción de la plasmina debe quedar circunscripta al área localizada de injuria, evitando efectos sistémicos como pueden verse en casos de coagulación intravascular diseminada o terapia fibrinolítica [3].
El plasma normalmente no contiene plasmina circulante, debido a que un inhibidor altamente eficiente, la alfa 2 antiplasmina, inactiva instantáneamente la plasmina. Por esto una función hemostática normal va acompañada de una fibrinólisis localizada al sitio de injuria y no de una fibrinogenólisis sistémica.

Fibrinólisis extrínseca:

El mecanismo extrínseco está representado por activadores tisulares que actúan sobre el plasminógeno, clivándolo para formar plasmina. La principal enzima responsable de esta transformación es el activador tisular del plasminógeno (tPA), que es sintetizado en el endotelio capilar y venoso pero no en el endotelio arterial. La actividad del tPA, se magnifica al unirse con la fibrina. De esta manera también, la formación de plasmina permanece localizada a los sitios de formación del coágulo. Otra enzima que activa al plasminógeno es la uroquinasa existente en el sistema urinario excretor para destruir los depósitos de fibrina que pudiesen obstruirlo.

Fibrinólisis intrínseca:

El factor XIIa produce durante la fase de contacto de la coagulación, el clivaje de plasminógeno en plasmina. La plasmina así formada, facilita luego, el clivaje adicional del plasminógeno por el factor XIIa, formando una retroalimentación positiva. Aún no se ha establecido la importancia fisiológica de esta vía de degradación de la fibrina.[4]

Productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina:

Luego de la lisis del fibrinógeno y la fibrina, se pueden observar como residuos fibrinopéptidos que se denominan productos de degradación del fibrinógeno (PDF) y productos de degradación de la fibrina (pdf). Ambos tienen acción inhibitoria sobre la trombina, inhiben la polimerización de la fibrina e inhiben la agregación plaquetaria. Por lo tanto tienen acción anticoagulante propia.
De esta manera, una fibrinólisis extensa produce un efecto antihemostático importante. Luego de traumatismos o cirugías generales, se pueden detectar niveles bajos de pdf, pero parecen tener escaso efecto en el sistema de la coagulación 3. Como se verá más adelante la fibrinólisis también acompaña a la CEC. Esta degradación indeseable del coágulo luego de la cirugía cardíaca puede contribuir a una hemorragia postoperatoria, a una eventual reoperación y a la necesidad de administrar hemoderivados [4].

A)Disfunción plaquetaria:
Aunque luego de la CEC, pueden observarse variados trastornos en la hemostasia, la disfunción plaquetaria es probablemente el defecto mas predecible de todos. Luego de la cirugía cardíaca, el tiempo de sangría está prolongado. El mecanismo exacto de la disfunción plaquetaria no se conoce a ciencia cierta, pues, hay varios factores que pueden contribuir: a) Superficie del circuito extracorpóreo. Al iniciarse la CEC, los receptores en la superficie de las plaquetas interactúan con la superficie sintética no endotelial del circuito de CEC. Se gatilla la activación plaquetaria. El área de mayor superficie en un circuito de CEC es el oxigenador de membrana. Las plaquetas activadas se adhieren a la superficie y también entre sí, formando microagregados, lo que resulta en una reducción temporal del recuento del número de plaquetas circulantes. El fibrinógeno y la fibrina que se adhieren a las superficies artificiales del circuito extra-corpóreo, forman un sitio adicional para la adhesión y agregación plaquetaria. [5]
Gradualmente, las plaquetas se liberan y retornan a la circulación como una mezcla de células morfológicamente y funcionalmente alteradas. Un reducido número de plaquetas está completamente activadas, pero la mayoría circula con una reducida sensibilidad debido a la pérdida de receptores de membrana o gránulos.
Hay evidencia de activación plaquetaria y liberación del contenido de los gránulos alfa, éstas evidencias son concentraciones elevadas en el plasma de proteínas plaquetarias específicas (ej. Factor plaquetario 4 y betatromboglobulina).
La liberación del contenido de los gránulos alfa ha sido confirmada con microscopía electrónica y más recientemente por citometría de flujo [6]. Durante la CEC se van activando progresivamente un número cada vez mayor de plaquetas, de las cuales el 29% circula en estado activado [7]. Durante la CEC se produce daño mecánico a la membrana plaquetaria, turbulencia, y adherencia a superficies extrañas pueden contribuir a la pérdida de los receptores glicoproteicos de la membrana plaquetaria. Investigaciones recientes han demostrado reducciones en la membrana plaquetaria de las glicoproteínas Ib y IIb-IIIa luego de la CEC [8-9].
Un esfuerzo en preservar las plaquetas al disminuir la interacción plaqueta-superficie no endotelial, consiste en extraer sangre entera autóloga o plasma rico en plaquetas previo a la CEC.
La inhibición farmacológica de plaquetas (ej.: prostaglandinas o dipiridamol) durante la CEC, no se utiliza clínicamente debido a que no proveen una preservación satisfactoria y producen efectos colaterales problemáticos.
Durante la CEC, con un oxigenador a burbujas, la interfase sangre-gas, produce una destrucción mecánica de las plaquetas y desnaturalización de los factores de la coagulación.
Durante la CEC, con un oxigenador a burbujas, el número de plaquetas disminuye, pero más gradualmente que con el oxigenador de membrana, debido a que el primero contiene menor superficie sintética donde las plaquetas pueden agregarse. En el oxigenador a burbuja, sin embargo, la pérdida de plaquetas es progresiva y probablemente por destrucción de las mismas, por lo tanto no hay un retorno posterior de plaquetas a la circulación.
El oxigenador de membrana, preserva mejor las plaquetas, que el de burbujas en perfusiones mayores de 90 minutos. Al margen de considerar si se usa un oxigenador a burbujas o membrana, varios minutos después de iniciada la CEC, el tiempo de sangría se correlaciona con la duración de la CEC y es independiente del recuento plaquetario obtenido [3]. La aspiración de cardiotomía y los filtros del circuito son sitios adicionales para la activación plaquetaria y posterior disfunción.

b) Plasmina: La CEC activa el sistema fibrinolítico. La plasmina causa tanto activación plaquetaria como inhibición, dependiendo de factores como la concetración de plasmina y la temperatura.
Los receptores de membrana plaquetarios pueden ser alterados por la plasmina. Los productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina, también inhiben la agregación plaquetaria y se unen a los receptores de la membrana plaquetaria. Uno de los efectos beneficiosos de la terapia antifibrinolítica durante la Cirugía Cardíaca, es disminuir la disfunción plaquetaria producida por la plasmina.

c) Activación granulocítica: El contacto de la sangre con la superficie no endotelial del circuito de CEC, activa los factores XII, XI y prekalikreína, generando los factores activados XIIa, XIa y kalikreína.
Mientras que el sistema intrínseco de la coagulación es inhibido por la heparina durante la CEC, la reacción inflamatoria mediada por la quinina continúa.
Se produce activación del complemento y tanto la kalikreína como el complemento activan los neutrófilos. Los neutrófilos secretan sustancias que activan a las plaquetas.
El efecto protector de la aprotinina sobre las plaquetas es el resultado de la inhibición de la kalikreína y la plasmina.

d) Hipotermia;

La circulación esplácnica produce secuestro de plaquetas [10-11]. Luego de restaurar la normotermia del paciente la trombocitopenia suele revertir luego de una hora. Hay disfunción plaquetaria transitoria evidenciada por: cambio en la morfología plaquetaria, aumento de adhesividad, inhibición de la agregación producida por el ADP y disminución de la síntesis de tromboxano y prostaciclina [12-13]. También se prolonga el tiempo de sangría. La severidad de la disfunción plaquetaria se relaciona con el grado de hipotermia.
e)Drogas:

La protamina, el halotano, y ciertas drogas vasoactivas y algunos antibióticos producen in vitro disfunción plaquetaria. El efecto de estas drogas no tiene significado clínico y su uso no está contraindicado.
La disfunción plaquetaria posterior a la CEC es usualmente transitoria y dentro de las 24 hs. de la cirugía la función plaquetaria vuelve a ser normal.

B) TROMBOCITOPENIA

Varios factores producen disminución del número de plaquetas durante la CEC.

a) Hemodilución:
Reducción en el número de plaquetas es el resultado de la dilución de la volemia del paciente durante la CEC debido al cebado de la bomba con cristaloides, y a la administración de cardioplejía cristaloide. Por ej.: si un paciente adulto con un valor de 300.000 plaquetas por mm3 preoperatorio y una volemia de 6 litros, se perfunde con un volumen de cebado de 2000 ml y recibe 1000 ml de cardioplejía cristaloide, el número de plaquetas disminuirá a 200.000 por mm3. La hemoconcetración obtenida por diuresis o hemofiltración disminuirán el efecto dilucional de la CEC.

b) Cell Saver:
El cell saver separa las plaquetas de los eritrocitos en el proceso de lavado y concentrado de glóbulos rojos. Las plaquetas y las proteínas plasmáticas son descartadas.

c) Oxigenador a burbujas:
Durante la CEC con oxigenador a burbujas hay una pérdida progresiva de plaquetas circulantes debido a su destrucción producida en la interfase sangre-gas. A esto se le suma la reducción producida por hemodilución.. En contraste, el descenso producido durante la CEC con oxigenador de membrana es producido principalmente solo por dilución.

d) Aspiración de cardiotomía:
La aspiración de cardiotomía provee una interfase sangre-gas y sangre-tejido en las cuales se producen activación y destrucción plaquetaria. El volumen de sangre aspirada se correlaciona directamente con la pérdida de plaquetas.

e) Filtros:
Los filtros arteriales y los del reservorio de cardiotomía son superficies adicionales en las que se produce activación y destrucción plaquetaria.

C) IMPLICANCIAS CLINICAS

Aunque el recuento de plaquetas durante la cirugía cardíaca disminuye, el valor mínimo alcanzado rara vez es menor a los 50.000 a 100.000 plaquetas por mm3, valor mínimamente requerido para una hemostasia normal. Sin embargo, una gran proporción de estas plaquetas circulantes, tiene una función deteriorada. Un sangrado postoperatorio excesivo usualmente no se correlaciona con el recuento de plaquetas.
Esto sugiere que alteraciones en la función plaquetaria son más importantes que una reducción en el recuento plaquetario, al considerar la contribución plaquetaria en la hemostasia post operatoria. Las alteraciones morfológicas y funcionales de las plaquetas enunciados precedentemente, las hace incapaces de responder normalmente frente a otro estímulo hemostático para la liberación del contenido de sus gránulos alfa y demás funciones.[4] El recuento plaquetario generalmente retorna a niveles preoperatorios dentro de una semana de la cirugía.

Hay un aumento de la actividad fibrinolítica como consecuencia de la liberación de factor tisular activador del plasminógeno por el endotelio vascular durante la CEC. Los mecanismos propuestos para la iniciación de la fibrinólisis incluyen la liberación de tPA del pericardio y periostio, y también la activación del plasminógeno mediado por el factor XIIa y liberación de tPA mediada por trombina [14]. A pesar de una correcta heparinización, persiste cierta actividad en la cascada de coagulación. Hay formación de productos de degradación de la fibrina y complejos trombina-antitrombina que demuestran una continua actividad de la trombina. La trombina formada en pequeñas cantidades a pesar de una correcta anticoagulación, induce la liberación de factor activador tisular del plasminógeno. El tPA produce clivaje de plasminógeno en plasmina. El plasminógeno también se convierte en plasmina por acción de la kalikreína y el factor XIIa durante el contacto de la sangre con la superficie sintética del circuito de CEC. La hipotermia además acentúa la fibrinólisis [15]. Los productos de degradación de la fibrina formados, impiden la polimerización de la malla de fibrina. La concentración de inhibidores de la plasmina disminuye debido a la hemodilución.[4] En la mayoría de los casos esta leve activación de la fibrinólisis durante la CEC se resuelve espontáneamente sin un marcado impacto clínico con un reestablecimiento de las concentraciones plasmáticas del factor activador del plasminógeno a sus niveles previos dentro de unas pocas horas de finalizada la CEC. [3] La plasmina digiere la fibrina, degrada varias proteínas del sistema de la coagulación y tiene acciones antiplaquetarias. Los productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina inhiben la polimerización de la fibrina y la agregación plaquetaria. A pesar de estos efectos antihemostáticos, no se observa con frecuencia hipofibrinogenemia, y la elevación en plasma de pdf usualmente es leve o no mensurable luego de la CEC porque la activación de la fibrinólisis es de corta duración.
Los trastornos de la hemostasia luego de la CEC son más bien el resultado de la disfunción plaquetaria inducida por la plasmina que la fibrinólisis por sí misma.
El sangrado postoperatorio debido a fibrinólisis es posible si la actividad fibrinolítica persiste luego de la CEC o el clearence de pdf de la circulación está disminuido.
La reducción del sangrado postoperatorio observado con el tratamiento profiláctico con antifibrinolíticos se explica principalmente por la acción preventiva de la droga sobre la injuria plaquetaria inducida por plasmina.

4) Reducción de la concentración de factores de la coagulación

Durante la CEC se produce una reducción en la actividad de los factores de coagulación, paralelamente a una reducción del hematocrito. Así la disminución de concentración de factores de coagulación incluyendo el fibrinógeno es generalmente el resultado de la hemodilución. El factor V constituye una excepción, disminuyendo a niveles ligeramente menores a los que se podría predecir en base a la hemodilución solamente. La moderada reducción en la actividad de los factores de coagulación durante una CEC de rutina no es suficiente para producir una diátesis hemorrágica en adultos. Para una correcta coagulación se ha establecido que la mínima cantidad del factor V es del 5 al 20% y para los otros factores es del 10 al 40% para una hemostasia normal.

Una de las complicaciones más temibles de la cirugía cardíaca, es el sangrado postoperatorio excesivo. La hemorragia resultante puede producir deterioro hemodinámico, disminución de la capacidad de transporte de oxígeno debido a la anemia, deterioro de los sistemas de coagulación debido a la depleción de los factores de la coagulación, y también alteraciones renales y pulmonares.[16] Es prioritario establecer un diagnóstico y una terapéutica precoz para evitar o minimizar las consecuencias indeseables producidas por las alteraciones mencionadas precedentemente. Básicamente el sangrado postoperatorio excesivo obedece a causas quirúrgicas y/o "médicas". En orden de frecuencia las causas de sangrado luego de la CEC son:[3] 1. Causas más probables:
· Algún sitio quirúrgico.
· Disfunción plaquetaria.
2. Causas posibles:
· Disfunción preoperatoria de la hemostasia producida por drogas (aspirina).
· Trastornos preoperatorios de la hemostasia asociados a enfermedades: (uremia, alteraciones hepáticas).
· Trastornos hemostáticos primarios: (enfermedad de Von Willebrand, alteraciones plaquetarias).
· Coagulación intravascular diseminada, (sepsis, bajo gasto cardíaco)
· Fibrinogenólisis y fibrinólisis primaria
· Coagulopatía y trombocitopenia dilucional.
3. Causas poco probables:
· Heparina circulante (rebote heparínico o heparina sin neutralizar)
· Sobredosis de protamina.

El diagnóstico más difícil es entre sangrado quirúrgico y no quirúrgico. Un aumento súbito de sangrado por los drenajes, con coágulos en los mismos sugiere sangrado quirúrgico, mientras que un sangrado moderado en forma continua asociado a sangrado de la herida o sitios cutáneos sugiere disfunción hemostática. El tratamiento a implementar debe apuntar a la causa más probable de sangrado.
Existen variados criterios para definir "sangrado excesivo", y para decidir o no una reexploración quirúrgica del paciente. El sangrado post-operatorio debe disminuir con el tiempo, pero en las tres primeras horas cualquier sangrado que exceda los 3 ml/kg/h debe causar preocupación y después de esto valores superiores a 1.5 ml/kg/h debe considerarse excesivo. Un drenaje que exceda los 10 ml/kg/h y 5 ml/kg/h después de la primer hora, como así también cualquier sangrado súbito o signos de taponamiento cardíaco son indicaciones para retornar a quirófano.[17]
La tasa de reoperaciones actual es aproximadamente del 5 %.[18-19] El sitio anatómico de sangrado se encuentra usualmente en la mitad de los pacientes, mientras que en la otra mitad la causa de sangrado es atribuida a trastornos de la hemostasia.
En el estudio multicéntrico CONAREC III, realizado en nuestro medio, se reporta un sangrado excesivo de 11.83% y una tasa de reoperaciones del 6.19 % que aumenta en la mortalidad a un 21.57% y un 41.25% respectivamente.[20]
Por lo mencionado arriba resulta necesario implementar algún método de prevención de sangrado post-operatorio para causas no quirúrgicas. En este sentido se ha generalizado en prácticamente todos los centros el uso de algún esquema de terapia antifibrinolítica. La terapia antifibrinolítica, debe establecerse antes de que comience la fibrinólisis, o sea debe ser profiláctico; una vez establecida la fibrinólisis, el tratamiento pierde efectividad.

La aprotinina es un polipéptido natural de 58 aminoácidos, extraído de pulmón bovino, con un peso molecular de 6512 daltons, que se combina en forma reversible con el sitio activo de varias proteasas plasmáticas inhibiéndolas [21]. Entre ellas se encuentra, la tripsina, kalikreína, plasmina, elastasa y la activación del complemento por el factor XIIa.[4] La molécula mantiene su estabilidad debido a los tres puentes disulfuros que unen las seis unidades de cisteína. El sitio activo de la molécula corresponde a la secuencia lisina-alanina, aminoácidos 15 y 16 respectivamente.

Figura 5

La aprotinina se dosifica en unidades inactivadoras de kalikreína. Los esquemas de dosificación se considerarán más adelante. La vida media de eliminación de la aprotinina es de 7 horas, considerablemente mayor que la de los antifibrinolíticos sintéticos. Luego de seis días la aprotinina continúa siendo excretada por la orina. Su metabolización se debe a la actividad lisosomal de las células de los túbulos contorneados proximales, en el riñón.
Se lo utilizó clínicamente por primera vez para el tratamiento de la pancreatitis aguda en 1953. Posteriormente se utilizó en pacientes con shock y fibrinólisis.
Décadas atrás varios investigadores fallaron en disminuir el sangrado postquirúrgico con dosis moderadas de aprotinina. [22-23-24] Estudios iniciales en cirugía cardíaca con la administración de aprotinina en forma de bolos luego de la CEC, no mostraron beneficios con respecto al sangrado. [25-26]
Sin embargo, Royston y colaboradores documentaron una reducción de más de cuatro veces en la pérdida de sangre en la cirugía cardíaca con la administración de aprotinina, mediante un esquema de dosificación, basado en una dosis de carga antes de la CEC y en circuito de cebado, junto con una dosis de infusión continua durante toda la cirugía.[27] Los 11 pacientes de su estudio tratados con aprotinina, sangraron en promedio 286 ml, los 11 pacientes control sangraron 1509 ml. 7 de los 11 pacientes tratados con aprotinina no recibieron sangre de banco, mientras que todos los pacientes control debieron recibir transfusiones. Estudios subsecuentes usando altas dosis de aprotinina corroboraron estos resultados tanto en cirugías primarias como en reoperaciones.[28-29-30] En otros estudios se demostró una disminución del sangrado con un rango entre el 29% 31 y 50% [32]
Resultados adicionales sugieren el beneficio de la aprotinina en ciertos subgrupos de riesgo de un aumento de sangrado y consecuente exposición a transfusiones de sangre de banco, incluyendo pacientes en terapia con aspirina [33], aquellos con endocarditis infecciosa [34] o fallo renal [33] y pacientes pediátricos sometidos a cirugía cardíaca. [34-35-36]
El mecanismo por el cual la aprotinina reduce el sangrado luego de la CEC, todavía no es claro. La aprotinina es un agente antifibrinolítico potente. Tanto la propagación de la fibrinólisis intrínseca a través de la activación de la kalikreína mediada por el factor XII, como la generación de plasmina a través de la vía extrínseca o activación del plasminógeno mediada por el tPA, se inhiben efectivamente con concentraciones de aprotinina de aproximadamente 4 micromoles/l, que se mantienen en plasma con los regímenes de infusión recomendados por Bidstrup y col. en 1989. [34]
Aunque la terapia con aprotinina se asocia con niveles reducidos de productos de degradación de la fibrina luego de la CEC, una actividad fibrinolítica transitoria se pudo demostrar luego de la CEC en similares proporciones tanto en pacientes tratados con aprotinina, como en un grupo control.[37]
La inhibición de la digestión fibrinolítica de la fibrina, el fibrinógeno circulante, o el factor VIII puede ser un mecanismo (pero no el único) que produzca el efecto beneficioso de la aprotinina.
La preservación del receptor glicoproteico plaquetario Ib o el bloqueo de un defecto plaquetario mediado por la plasmina, pueden explicar también el beneficio hemostático de la aprotinina [38-39] La aprotinina atenúa además la prolongación del tiempo de sangría después de la CEC [37-38] Resumiendo, además de sus importantes acciones antifibrinolíticas, la aprotinina favorece la conservación de una aceptable función plaquetaria.
Luego de altas dosis de aprotinina, la creatinina plasmática, la urea, y el clearance de creatinina han permanecido sin cambios [40], habiendo pocos datos disponibles sobre los efectos de la aprotinina en pacientes con fallo renal, no representando esto necesariamente una contraindicación para el uso de aprotinina).
Por ser una proteína animal, la aprotinina puede causar reacciones anafilácticas, pero esto es extremadamente raro (menos del 0.1%)[1]
Considerando el monitoreo de la anticoagulación durante la CEC, altas dosis de aprotinina, prolongan el tiempo de coagulación activada (TCA), llevando a algunos autores a disminuir el uso de heparina durante la CEC.[41] Este aumento del TCA se puede relacionar a los efectos de la aprotinina en los pasos iniciales de la cascadas intrínseca de la coagulación, o puede ser solamente un efecto in-vitro que puede ser particularmente pronunciado con celite pero no con kaolín, como activador.[42] Wang JS et al. [43] encontraron que la prolongación del TCA activado con celite en presencia de aprotinina era del 47% al 71%, pero no encontró diferencia alguna cuando era activado con kaolín.
Una activación de la coagulación subclínica durante la CEC demostró en grado similar (por el nivel de formación de complejos trombina-antitrombina III) tanto en pacientes tratados con aprotinina como en pacientes control.[44] Por lo tanto se debe ser precavido en no disminuir la dosis de heparina en pacientes que reciben aprotinina. En lugar de esto es prudente dosificar la heparina utilizando un monitoreo del nivel de heparina o mantener el TCA más alto que lo usual (ej. entre 750 y 800). [45]
Aunque la opinión de que el uso de aprotinina en cirugía cardíaca resulta en ahorros importantes de sangre, su uso rutinario se ha visto obstaculizado por el costo y el hecho de que el uso de aprotinina pueda provocar un estado pro-trombótico. Cosgrove y col.,[46] reportaron un aparente aumento dosis dependiente (aunque estadísticamente no significativo) de infarto de miocardio (con onda q) con el uso de aprotinina en pacientes a los que se le efectuó revascularizaciones miocárdicas.
También una alarmante incidencia de formación de trombos en múltiples órganos y fallo renal se encontró en pequeñas series retrospectivas de pacientes sometidos a cirugía aórtica con CEC, hipotermia y arresto circulatorio.[47] La interpretación de estos estudios es complicada debido al hecho de que ambos utilizan valores de TCA convencional para la dosificación de heparina, y esto pudo haber llevado a una heparinización insuficiente en los pacientes que recibieron aprotinina y fueron sometidos a cirugía cardíaca.
Sin embargo hay estudios que parecen refutar las especulaciones en el sentido de que el uso de aprotinina puede estar asociado con una disminución de la permeabilidad de los by pass.[48] El poder estadístico en estos estudios, sin embargo, puede ser insuficiente y se debería disponer de mayores datos antes de llegar a conclusiones definitivas.
Recientemente Alderman et al [68] en el estudio multicéntrico IMAGE, en el que participaron equipos de 13 países, demuestran que la oclusión de los puentes venosos ocurrió en el 15.4% de los pacientes tratados con aprotinina, frente al 10.9% de los pacientes tratados con placebo. Por lo tanto la aprotinina tendría su lugar en situaciones específicas de la práctica quirúrgica, al no haber al momento consenso en cuanto a la inocuidad de la aprotinina respecto del mantenimiento de la permeabilidad de los puentes.
Los datos actualmente disponibles, sugieren que la aprotinina está indicada para reoperaciones cardíacas y en otras situaciones de gran riesgo de sangrado relacionados con la CEC.
Su uso para minimizar la administración de sangre de banco en cirugía cardíaca electiva primaria (no reoperación) ha probado ser fiable, pero los resultados de estudios sobre los efectos de la aprotinina en la permeabilidad de los by pass, debería tenerse en cuenta antes de incorporar su uso de rutina en los protocolos.
La aprotinina se presenta en el mercado local, en frasco-ampollas conteniendo 500.000 Unidades o 70 mg, en 50 ml de solución. El esquema de administración más aceptado actualmente para disminuir el sangrado por fibrinólisis en cirugía cardíaca, consiste en: una dosis inicial de 2.000.000 Unidades infundidas luego de la inducción anestésica, en un lapso de 20 a 30 minutos. Una dosis igual debe añadirse al cebado del circuito de CEC.
Además debe instaurarse una infusión de 500.000 Unidades por hora durante 4 a 6 horas, una vez finalizada la dosis de carga [4-34-65-66]. La Tabla 1, muestra en forma concluyente algunos trabajos en los que se expone la utilidad de la aprotinina en la reducción del sangrado postoperatorio. Todos ellos poseen alto valor estadístico. Tabla 1 - Administración profiláctica de aprotinina en cirugía cardíaca.

TABLA 1 - Administración profiláctica de aprotinina en cirurgia cardíaca
AÑO	AUTOR	PACIENTES	SANGRADO	OBSERVACIONES
1987	Royston et al [27]	11/11	Reducción en 4 veces	Todas reoperaciones. Altas dosis
1987	Van Oeveren et al [52]	11/11	Reducción del 47%	Randomizado. No doble ciego
1989	Bidstrup et al [29]	40/37	Reducción del 46%	Altas dosis. Doble ciego
1989	Dietrich et al [31]	152/317	Reducción del 29%	Control retrospectivo. Altas dosis
1990	Van oeveren [38]	30/30	Reducción del 37%	Altas dosis. Randomizado
1991	Havel et al [44]	12/12	Reducción del 38%	Altas dosis.Randomizado.
1991	Blauhut et al [40]	13/13	Reducción del 50%	Asignación secuencial
1991	Carrelt et al [66]	50/50	Reducción del 47%	Altas dosis. 280 mg + 280 mg + inf.
1995	Penta de Peppo et al [67]	15/15	Reducción del 58%	Altas dosis. Prospectivo
1998	Alderman [68]	436/434	Reducción del 43%	IMAGE trial. Multicéntrico

NOTA: Todos los estudios fueron controlados. En la columna Pacientes, la primer cifra corresponde al grupo tratado, la segunda columna, al grupo control. Altas dosis implica la administración de por lo menos una dosis inicial en bolo de 2.000.000 de unidades.

Los antifibrinoliticos sintéticos, son moléculas relativamente simples, análogas al aminoácido lisina, estando representados por el ácido epsilon aminocaproico (EACA) y el ácido tranexámico. Ambas drogas ejercen su acción uniéndose al plasminógeno y la plasmina en el lugar que ocuparían los residuos de lisina del fibrinógeno y la fibrina. Se inhibe así la acción fibrinolítica de la plasmina. [49]

Figura 6

Los antifibrinolíticos se pueden administrar por vía endovenosa o por vía oral, y experimentan una concentración y excreción renal inalterados con una vida media plasmática de aproximadamente de 80 minutos, con una duración de acción aproximada de 3 a 5 horas. [50] Se distribuyen ampliamente en el organismo sin unirse a las proteínas plasmáticas. Las dosis de administración deben ajustarse según el clearence de creatinina.51 El ácido tranexámico es al menos 7 veces más potente que el EACA.

Figura 7

Los antifibrinolíticos no deben administrarse a pacientes con sangrado de las vías urinarias superiores o con coagulación vascular diseminada, para prevenir trombosis ureteral o trombosis vascular sistémica respectivamente.[1]
Estudios iniciales con terapia antifibrinolítica en pacientes sometidos a cirugía cardíaca no arrojaron resultados alentadores en relación con la disminución del sangrado postoperatorio, pero esto pudo deberse a la administración de dosis insuficientes, o una administración tardía de la droga (después de la CEC).[4-1]
Sin embargo el éxito de los antifibrinolíticos en disminuir el sangrado postoperatorio, fue rápidamente demostrado en innumerables trabajos a partir de la década del 60 y del 70. Para no hacer un análisis exhaustivo de cada uno, se mencionan los mismos en la Tabla 2. Su utilización fue adoptada inmediatamente en forma rutinaria en cirugía cardíaca, debido fundamentalmente a su bajo costo y ante la abrumadora evidencia de su efectividad.
Las dosis recomendadas de ácido epsilon aminocaproico son de 100 a 150 mg/kg en bolo luego de la inducción anestésica y previo a la esternotomía, seguido de una infusión de 10 a 15 mg/kg/hora; mas una dosis equivalente a la dosis inicial en bolo, en el cebado del circuito de CEC.[51]
Para el ácido tranexámico, una dosis inicial de 10 mg/kg, seguido de una infusión horaria de 1 mg/kg.[51]
El EACA se presenta en ampollas de 10 ml. al 10%, o sea 2 gramos por ampolla. No existe en nuestro país, la comercialización de ácido tranexámico aún. Los diferentes centros quirúrgicos han adaptado las dosis de EACA, según se desprende de la Tabla 2, en un esquema que oscila en una dosis en bolo entre 5 y 10 gramos, más una infusión de 1 a 2 gramos por hora.
Una consideración importante que debe tenerse en cuenta es el momento de la cirugía en el cual es más conveniente administrar la droga. Según se desprende de los trabajos mencionados en la Tabla 2, la profilaxis antifibrinolítica, da óptimos resultados si el EACA o el ácido Tranexámico son administrados antes de la esternotomía, o sea, antes de que se instaure el proceso fibrinolítico. La administración luego de la CEC arroja resultados pobres e impredecibles.

Tabla 2 - Administración de antifibrinolíticos sintéticos en cirugía cardíaca.

TABLA 1 - Administración de antifibrinolíticos sintéticos en cirugía cardíaca.
AÑO	AUTOR	PACIENTES	SANGRADO	OBSERVACIONES
Estudios retrospectivos o droga administrada luego de a CEC.
1967	Sterns and Lillehei [53]	240/100	Reducción del 34%	Retrospectivo EACA Dosis: 5g.
1970	Gomes and McGoon [54]	202/137	Sin diferencia	Retrospectivo. Dosis de EACA ¿?
1985	Saussine et al [55]	29/28	Sin diferencia	EACA 4 g después de protamina
1988	Vander Salm et al [56]	31/27	Reducción del 18%	EACA 5 g. después de protamina
Estudios prospectivos o droga administrada antes de la CEC.
1971	Midell et al [57]	48/25	Reducción del 58%	125 mg/kg de EACA Pre CEC
1974	McClure and Izsak [58]	12/18	Reducción del 42%	75 mg/kg de EACA en esternotomía
1989	DelRossi et al [59]	170/180	Reducción del 30%	5 g de EACA pre incisión + infusión
1990	Horrow et al [60]	18/20	Reducción del 34%	Ac. Tranexámico antes de incisión
1991	Horrow et al [61]	77/82	Reducción del 30%	Ac. Tranexámico antes de incisión
1993	Karski et al [64]	60/91	Reducción del 53%	Ac. Tranexámico 10 gr.
1995	Penta de Peppo et al [67]	15/15	Reducción del 46%	EACA 10 gr bolo + 2 g/h infusión
1998	Hardi et al [62]	134 total	Reducción del 23%	EACA 15 gr bolo + 1 g/h infusión
1998	Eberle et al [63]	10/10	Reducción del 46%	EACA 10 gr bolo + 2.5 gr/h infusión

Al realizar las consideraciones sobre el aumento de la morbimortalidad que produce un sangrado postoperatorio excesivo y las reoperaciones a las que conduce, no queda lugar a duda sobre la necesidad de implementar un plan terapéutico para evitar o disminuir la incidencia de tales complicaciones.

La administración profiláctica de antifibrinolíticos sintéticos o de aprotinina demostró ser muy eficaz al reducir el sangrado postoperatorio en forma considerable, al analizar los datos vertidos en las Tablas 1 y 2. Por lo tanto no se justifica excluir esta terapéutica de los protocolos de rutina a los que son sometidos los pacientes a intervenir quirúrgicamente.

Las dosis de cada una de las drogas ya fueron mencionadas en los capítulos correspondientes; restando reiterar que sea cual fuere la estrategia a emplear, ésta debe comenzar antes de la activación del sistema fibrinolítico, o sea, luego de la inducción de la anestesia y antes del ingreso en CEC. Hay que hacer la profilaxis de la fibrinólisis y no su tratamiento.

La elección de la droga queda librada a la preferencia de los diferentes centros quirúrgicos, pero debe preferirse aquella con la mejor relación costo-beneficio. En este sentido, el tratamiento antifibrinolítico con aprotinina resulta unas 200 veces mas caro que con EACA según evaluaron Thrin-Duc y col69 en 1992, y los resultados obtenidos en términos de reducción del sangrado postoperatorio son similares. En 1995, Bennet-Guerrero y col70, encuentran una diferencia significativa también: U$S 1.080 para el tratamiento con aprotinina y U$S 11 para el EACA. En nuestro país, Flores y col71 encuentran también que el tratamiento con EACA es mucho mas barato que con aprotinina: $717,42 para la aprotinina y $ 5,58 para el tratamiento con 6 gramos de EACA.

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