SINDROME INFLAMATORIO POSTPERFUSION.
Mario IriarteCurso de Tecnicos Perfusionistas
Facultad de Medicina
Universidad de Buenos Aires - Argentina
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SINDROME INFLAMATORIO POSTPERFUSION.Mario IriarteCurso de Tecnicos Perfusionistas Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires - Argentina
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INTRODUCCIÓN
El by-pass cardiopulmonar (BCP) siempre esta acompañado de una significante morbilidad. Estudios clínicos y experimentales demuestran que existe un empeoramiento de la función pulmonar, evidenciado por el incremento de la diferencia arteriovenosa de oxígeno, el incremento de las resistencias vasculares pulmonares y la disminución de la compliance pulmonar.
El incremento de la permeabilidad vascular conduce al edema del órgano pudiendo llevar a la disfunción posterior, particularmente en los sistemas renal, pulmonar y cerebral. Este cuadro clínico, en su forma más severa ha sido denominado síndrome de postperfusión por Kirklin(1).
El complemento es activado durante el BCP y niveles elevados de C5a y C3b se detectaron en el postoperatorio. Se observó una profunda neutropenia y la presencia de activadores directos de los neutrófilos. También se detectaron los productos resultantes de la activación de los neutrófilos durante y después del BCP: radicales libres de oxígeno, mieloperoxidasas, elastasa y lactoferrina.
Luego del BCP, es frecuente la aparición de hipertermia, hipotensión, gasto cardíaco elevado y resistencias vasculares periféricas bajas, esta situación se resuelve en aproximadamente 24 horas.
Algunos pacientes, desarrollan un "síndrome de postperfusión" en el que un incremento de la permeabilidad capilar e hipotensión arterial severa pueden conducir a la falla multiorgánica. Los pulmones presentan alteraciones relacionadas con la perfusión, dando lugar a edema pulmonar no cardiogénico con la hipoxemia resultante del mismo, además insuficiencia renal, cambios neurológicos y diátesis hemorrágica.
El desencadenamiento del síndrome de postperfusión engloba la activación del complemento, del sistema kalicreína, de los mecanismos de coagulación y fibrinolisis por el circuito de circulación extracorpórea, el atrapamiento de leucocitos en los pulmones, la liberación de radicales libres de oxígeno y las reacciones a la protamina. Fue en la Universidad de Alabama en 1981, cuando se sugirió que el edema intersticial generalizado, la fiebre y la leucocitosis tras el by-pass se asemejaba a la respuesta inflamatoria aguda por lesión local. La pirexia del postoperatorio de 2 o 3 días de duración es un hallazgo común tras la cirugía cardíaca con by-pass cardiopulmonar. No existiendo ninguna evidencia de que dicha pirexia sea de naturaleza infecciosa. Todo ello llevo al concepto de respuesta inflamatoria generalizada, frente a los materiales del circuito extracorpóreo(2) y por primera vez se sugirió que sería la activación, más que la desnaturalización, de varios sistemas humorales con generación de cambios celulares (3) los causante del cuadro.
El medio artificial de plásticos y metal produce muchas alteraciones en la estructura y funcionamiento de la sangre que atraviesa el circuito de extracorpórea y como consecuencia en todos los tejidos.
Respuesta inflamatoria sistémica a la circulación extracorpórea
La lesión tisular pone en marcha una respuesta inflamatoria. Esta puede ser local en la lesión o sistémico. La respuesta sistémica reside en la activación de células como los polimorfonucleares (PMN), macrófagos y en la liberación de sustancias moduladoras como las citoquinas, eicosanoides y óxido nítrico. Estos componentes interactúan con los parénquimas para producir el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), es decir, la masiva reacción inflamatoria, resultante de la liberación sistémica de citoquinas, es la vía común que explicará la afectación de múltiples órganos.
La liberación de citoquinas es parte de la respuesta normal a una agresión o infección, además, el organismo tiene una red de receptores, antagonistas y otros agentes reguladores que modulan los efectos de la liberación de las citoquinas. De estas, el grupo de las interleuquinas fue el primero implicado como responsable de la inflamación sistémica. Con una lesión única, la respuesta alcanza su pico entre el 3º y 5º día y desaparece al 7º - 10º día. Cuando aparece una complicación, si se corrige, la respuesta desaparece, en caso contrario esta persiste y se puede llegar a la falla orgánica. Estos patrones se describieron originalmente en pacientes politraumatizados, pero se observan tambien en procesos sépticos o en presencia de intervenciones severas o en pancreatitis. Las manifestaciones clínicas son iguales en todos los casos.
El SIRS se manifiesta con el compromiso pulmonar, como insuficiencia respiratoria aguda o su forma más severa: el síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA). Dos son las formas de evolución. Una, en la que la afectación pulmonar es predominante. La otra, en la que el cuadro con SDRA y disfunción multiorgánica se manifiesta desde el principio. En ambos cuadros, existe un período de varios días o semanas de estabilidad relativa (SIRS) que se sigue de la progresión a insuficiencia renal y hepática, y falla multiorgánica (FMO). Las respuestas fisiológicas y metabólicas se exponen en las tablas I y II(4) .
| TABLA I | |
|---|---|
| Respuesta Fisiológica | Mediadores |
| Vasodilatación | Factor Hageman, bradiquinina, lactato, acidosis, óxido nítrico, prostaciclina |
| Vasoconstricción | Tromboxano, leucotrieno, B4, C5a |
| Vasodilatación | Factor Hageman, bradiquinina, lactato, acidosis, óxido nítrico, prostaciclina |
| Permeabilidad Vascular | PGE2, C3a, C5a, leucotrienos, factor Hageman, bradiquinina y prostaciclina, radicales de O2 (RLO) |
| Quimiotaxis, adherencia, fagocitosis | Interleuquina-1 (IL-1), C3a, C5a, factor activación plaquetario (FAP), factor de necrosis tumoral (FNT), leucotrienos |
| Fiebre | FNT, interleuquinas, PGE2 |
| Dolor | PGE2 |
| TABLA II | |
|---|---|
| Características | Respuesta sistémica |
| Consumo de oxígeno | ++ |
| Gasto cardiaco | ++ |
| Resistencias vasculares sistémicas | -- |
| Sintesis de proteinas de fase aguda | ++ |
| Liberación de citoquinas | ++ |
En la evolución del SIRS se han descrito tres estadios:
Estadio 1. En respuesta a la lesión local, produce citoquinas, entre otros efectos, estas se elaboran para ayudar a reparar la lesión, reclutando células para combatir a los organismos patógenos.
Estadio 2. Pequeñas cantidades de citoquinas se liberan en la circulación. Esta cantidad puede ser tan pequeña que de hecho sea indetectable. Esta citoquina liberada se destina a luchar por la defensa del medio lesionado. Se reclutan macrófagos y plaquetas; se estimula la secreción de factores de crecimiento celular. Se inicia una fase de respuesta aguda. En este estadio la respuesta de las citoquinas no puede ser considerada como patológica. En circunstancias normales, esta respuesta de las citoquinas se regula por una red de mediadores que incluyen otras citoquinas, anticuerpos y antagonistas de los receptores. Los mediadores contrarrestan los efectos de las citoquinas ya liberadas. Se controla la afección y se restaura la homeostasis.
Estadio 3. Cuando la homeostasis no puede ser restaurada, se inicia una reacción sistémica masiva. Es únicamente en este estadio en el que los efectos predominantes de las citoquinas llegan a ser lesivos. La circulación sanguínea rebosa de mediadores inflamatorios que destruyen la integridad de la pared de los capilares. Las lesiones de los diferentes órganos por el BCP están relacionadas con los efectos de los mediadores, liberados a través de la activación de los sistemas de cascada humoral y ce1u1ar, estos provocan cambios en la permeabilidad del endotelio vascular y disfunción de los órganos, podemos distinguir alteraciones orgánicas precoces y tardías tras el BCP.
La inflamación en una zona de lesión vascular comienza con la adherencia plaquetaria y la activación de la cascada de la coagulación para formar un coágulo hemostático. La exposición de la sangre a superficies artificiales pone en marcha una serie de respuestas inflamatorias, que incluyen la activación del complemento, de la coagulación y del sistema kalicreína. Se activan los polimorfonucleares y se deteriora la función plaquetaria. Dichas respuestas humorales y celulares se manifiestan en cirugía cardíaca como el llamado "síndrome de postperfusión" equivalente del SIRS.
consideraremos cada uno de estos elementos por separado:
Complemento
Es un sistema del plasma y de las membranas celulares, crucial para el desencadenamiento de la reacción inflamatoria, para la opsonización y neutralización de patógenos y para el aclaramiento de inmunocomplejos. conduce a la formación de un complejo enzimático, una "C3 convertasa" capaz de fragmentar el tercer componente C3. La activación proteolítica de C3 genera un pequeño C3a, con propiedades anafilotóxicas y un fragmento mayor C3b, con capacidad para unirse a las superficies diana. El fragmento C3b media la adherencia lucocitaria y desencadena la formación del complejo terminal del complemento (CTC) que tiene funciones citolíticas(5) o bien puede actuar insertado en la membrana de las células vecinas, como un agente estimulante celular. Hugli y Chenowetz determinaron las anafilotoxinas C3a y C5a, establecieron su secuencia de aminoácidos y sintetizaron sus moléculas estableciendo un método para inmunoensayos.
La circulación extracorpórea provoca una rápida activación del complemento en humanos(6). Chenowetz, demostró que el C3a aparecía rápidamente en el plasma al iniciarse el BCP y aumentaba progresivamente hasta alcanzar un máximo al final de la perfusión. Los niveles de C3a alcanzados se correspondian a la duración del BCP(7) retornando a los valores normales a las 48 horas. También se han establecido correlaciones entre grado de afectación pulmonar, renal y alteraciones de la coagulación y los niveles de C3 a las 3 horas de finalizar el BCP. El atrapamiento de los neutrófilos en la circulación pulmonar, confirmado por el conteo diferencial de leucocitos en sangre de aurícula derecha e izquierda, fue la confirmación de la liberación de estos mediadores durante la Circulación Extracorpórea(8).
Tanto el oxigenador de burbuja como el de membrana, provocan similares grados de acti- vación del complemento(9), a través de la vía alternativa.
El patrón de liberación del C3a durante la cirugia es termodependiente, al inicio de la perfusión, cuando la sangre contacta con los materiales extraños y a normotermia, el C3a se libera rápidamente a la circulación, donde su vida media es de 20 a 30 minutos. Al hasta al- canzar los 27 ºC los niveles de C3a caen y permanecen estacionarios, en el recalentamiento, se eleva su producción y tienen lugar los picos máximos. Esta última fase coincide con el momento del desclampeo y la reperfusión del corazón isquémico y del pulmón
Westaby y Wildevur demostraron que la administración de corticoides antes de iniciarse el by-pass prevendría el incremento del C3a y el secuestro leucocitario después del desclampeo aórtico, aunque la liberación del C3a era igual entre los pacientes tratados que en los no tratados. La activación sola del complemento puede ser insuficiente para inducir lesión pulmonar(10) pero cantidades pequeñas de C5a pueden inducir agregación y marginación leucocitaria y la unión del C5a a receptores específicos de la membrana de los neutrófilos estimula su adherencia a la membrana del endotelio vascular.
El C5a se inactiva al pasar a forma de C5a des Arginina (desArg), como sucede con el C3a que pasa a forma de C3a desArg por la carboxipeptidasa del suero. El C5a desArg se une con gran avidez a los leucocitos, interiorizándose poco después; a diferencia del C3a desArg que permanece en plasma. Las fracciones C3b y C3b inactivado, unidos a materiales del circuito de extra-corpórea, pueden inducir degranulación neutrofílica y liberación de interleuquina-1ß por los monocitos(11). Productos derivados de la lisis final del complemento (C5b-9), generados durante el BCP, podrían incrementar la activación de los neutrófilos, mediante la estimulación del metabolismo intracelular del ácido araquidónico. La activación de la vía clásica (reconocida por la formación de C4a) ocurre también en la interfase aire/sangre y a través de la formación de los complejos protamina-heparina(12).
Todos los intentos para modular la activación del complemento durante el BCP han incluido el uso de oxigenadores de membrana, esteroides y revestimiento con heparina de los circuitos de by-pass. Aunque los oxigenadores de membrana tienen ventajas sobre los de burbuja, trabajos recientes han demostrado que el revestimiento con heparina no elimina la activación del complemento y ningún beneficio fisiológico se ha derivado de su empleo.
La indicación de Aprotinina, un inhibidor sérico de las proteasas, usado en la reducción de la pérdida sanguinea durante y posterior al bypass(13), a demostrado en algunos estudios que tiene un efecto antiinflamatorio(14,15), usado primariamente en el tratamiento de las pancreatitis, otros estudios demostraron que reduce la activación de las endotoxinas, kalicreína-kinina y complemento(16) .
Mc Michan et al (17) reporto que la aprotinina reduce la incidencia de injuria pulmonar, despues del shock hipovolémico.
El TNF-inducido por la activación de las plaquetas es inhibido por la aprotinina(18) . Estudios humanos demostraron que el protocolo de baja dosis reduce el TNF durante el bypass y la IL- 6 en el protocolo de dosis total(19), inhibiendo la kalicreina complemento y neutrofilos (20) aumentando tambien la regulación de los últimos.
Leucocitos
Durante el BCP, los neutrófilos (PMN) pueden ser activados por C3a y C5a, kalicreína, factor de activación plaquetario(21, 22) y el leukotrieno B4 y también por el contacto directo de la sangre con las superficies sintéticas.
Los PMN poseen mecanismos capaces de alterar la estructura y función de la membrana , y en la hemodiálisis(23) y en el BCP provocan también una lesión aguda pulmonar, asociada a secuestro transitorio de leucocitos en el pulmón.
Al inicio del BCP, tiene lugar una caída inmediata en el recuento leucocitario con pérdida de granulocitos maduros y de células macronucleares, bien debido en parte a la hemodilución o a la adhesión de los neutrófilos a la capa de proteínas absorbidas del circuito extracorpóreo dicha leucopenia es aún más marcada con el oxigenador de membrana(24).
Posteriormente, tiene lugar una leucocitosis debida a la movilización de los leucocitos marginados y a la liberación de los neutrófilos inmaduros de la médula ósea. Durante la hipotermia, esta respuesta está inhibida, pero reaparece rápidamente cuando la temperatura corporal se recupera a 37 ºC. Al inicio del BCP, los neutrófilos y los linfocitos permanecen en los pulmones, este secuestro inicial, puede ser de causa física ya que se ha constatado una correlación negativa entre la disminución del flujo sanguíneo pulmonar(25) y el recuento leucocitario intrapulmonar, a medida que el flujo sanguíneo pulmonar se instaura tras el desclampeo aórtico, los neutrófilos, no los linfocitos, quedan atrapados en los capilares pulmonares, no obstante, el secuestro neutrofílico puede ser un fenómeno transitorio, siendo rara su detección cuando luego del bypass se mantiene un flujo sanguíneo pulmonar adecuado(26).
Los PMN tienen receptores de membrana para la anafilotoxina C5a, mientras que los linfocitos no. La activación de los neutrófilos y la subsecuente diapedesis dentro de los tejidos depende de la adhesión al endotelio activado(27).
Las moléculas de adhesión responsables de ésto se han denominado "integrinas" que están presentes en los neutrófilos, el receptor más implicado en la activación de los neutrófilos es el CD11ß / CD18 (también conocido como receptor Mac-1, CR3 o Mo-1). Este receptor está presente dentro de las vesículas intracitoplásmicas, pero aparece en la superficie de los neutrófilos minutos después de su activación.
La unión de los neútrófilos al endotelio produce una alteración del citoesqueleto de la actina y de la actividad intracelular resultando de todo ello un cambio en la celular que permité la diapedesis, un incremento de las reacciones oxidativas de la célula y degranulación(28).
El Mac-1 (CD11b / CD18) es la integrina más abundante en los neutrófilos y la más sometida a investigación. Sus ligandos incluyen la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1), el fragmento del complemento C3b y el fibrinógeno.
La exposición del neutrófilo al estímulo quimioatractante desencadena el incremento de la expresión del receptor de superficie CD11B / CD18, así como cambios cualitativos en la molécula, que aumenta su adhesividad.
Los gránulos primeros (azurófilos) de los neutrófilos, que contienen proteasas neutras, tales como la elastasa y los gránulos secundarios de los mismos, que contienen diversas glicoproteínas incluyendo la lactoferrina, ejercen papeles importantes en la inflamación y mecanismos de defensa del BCP.
La elastasa neutrofílica es la que tiene mayor importancia, dada su más alta concentración intracelular y su más baja especificidad de sustrato. Es un potente enzima y los cambios en las proteasas de la coagulación, inactivación de sus principales antagonistas, hidrólisis de las proteínas de membrana plaquetaria y exposición de los receptores de fibrinógeno en la superficie plaquetaria, son algunos de los efectos que pueden ser importantes en las complicaciones hemorrágicas de los BCP de larga duración. La eliminación de elastasa por los neutrófilos durante el BCP ha sido reseñado por diversos autores(29 ). Tras el inicio del BCP los niveles de elastasa suben significativamente y permanecen elevados, tanto antes como después del desclampeo aórtico. Sin embargo, los radicales libres de oxígeno inactivan el antagonista del inhibidor principal de la elastasa de los polimorfonucleares pudiendo por ello predisponer a la lesión de la membrana(30).
Elastasa y antiproteasas
Los tres sistemas de cascada clásicos se activan mediante la proteolisis selectiva llevada a cabo por proteinasas séricas específicas, tales como el factor Hageman, kalicreína, trombina y C1 esterasa.
El Cl inhibidor esterasa, juega un papel central como inhibidor de los sistemas de cascada y la antitrombina III es un inhibidor importante de la coagulación y del sistema de complemento. Los PMN y macrófagos activados se adhieren al endotelio de los vasos terminales, predominantemente en la circulación pulmonar, generando especies tóxicas de oxígeno (RLO), productos finales del metabolismo del ácido araquidónico y proteasas tales como la elastasa. La a1-antiproteasa, que inhibe irreversiblemente la elastasa neutrofílica mediante la formación de un complejo enzima-inhibidor, con alta concentración molar en plasma rápida inactivación de su enzima específica. La vida media del complejo elastasa a1-antiproteasa en plasma es de 1 hora, Niveles elevados del complejo elastasa-a1 antiproteasa, pueden deberse al trauma de la intervención. Durante el BCP los niveles del complejo elastasa-a1 antiproteasa aumentan progresivamente y el pico tiene lugar al final de la intervención(31).
Productos del metabolismo del ácido araquidónico y el Factor de Activación Plaquetario
El ácido araquidónico (ARA) liberado de los fosfolípidos de la membrana puede ser estimulado por los productos de todos los sistemas de cascada (sistema kalikreína-kinina, sistema complemento, sistema coagulación-fibrinolítico) y por otros estímulos como embolismo, hipoxia, endotoxina y radicales libres de oxígeno(32, 33). Dicho ácido araquidónico tras su activación por fosfolipasas rápidamente se transforma, a través de dos vías, en prostaglandinas y tromboxanos. A través de la vía de la ciclooxigenasa, se generan eicosanoides con efectos potentes sobre las plaquetas y los vasos.
De éstos, el tromboxano A2 (TxA2) es un potente inductor de la agregación plaquetaria y un potente vasoconstrictor, mientras que la prostaglandina I2 (PGI2), prostaciclina, actúa como un potente vasodilatador e inhibidor de la agregación plaquetaria.
Una vez estimuladas y agregadas, las plaquetas liberan distintas sustancias, que pueden tener potentes efectos sobre la vasculatura pulmonar. La mayor parte de la serotonina fuera del intestino se almacena dentro de los gránulos de las plaquetas y la serotonina es el mayor vasoconstrictor venoso pulmonar, que actúa en el lecho precapilar. En la última fase de la agregación plaquetaria, se libera ARA que rápidamente se convierte en endoperóxidos, tromboxanos y 12-hidroxiácidos.
El TxA2 es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor pulmonar, que actúa sobre todo en el lecho venoso de la circulación pulmonar(34).
Las plaquetas tienen el sistema de la ciclooxigenasa, con capacidad de metabolizar ARA a TxA2. Las células endoteliales liberan el factor de Von Willebrand, que adhiere las plaquetas a las membranas lesionadas.
Los derivados del ARA están implicados en la patogénesis de los procesos de lesión pulmonar(35). La isquemia es bien sabido que estimula la producción de TxA2 en otros tejidos y los pulmones se sabe que son ricos en estas sustancias(36, 37).
Para muchos autores, durante el BCP la producción de TxA2 por los pulmones tiene lugar durante la fase de isquemia por la exclusión circulatoria, encontrado un incremento de la diferencias entre ambas aurículas, con la finalización del BCP y la reperfusión de la arteria pulmonar, altas concentraciones de TxA2 se detectan en las muestras de sangre de aurícula izquierda. Por tanto, existe una síntesis de TxA2 en el pulmón durante el BCP que se lava en los primeros minutos de la reperfusión. Los requerimientos pulmonares de oxígeno en relación con el consumo total de oxígeno son bajos (del 2 al 5%) pero esenciales para su integridad metabólica. Dado que el tromboxano incrementa la diapedesis y quimiotaxis de los PMN, tras la isquemia y a través de la generación de RLO(38) el Tx es capaz de mediar las reacciones inflamatorias del pulmón desencadenadas por el BCP.
El factor de activación plaquetario (FAP) es un fosfolípido de bajo peso molecular liberado por las plaquetas, monocitos, macrófagos, PMN y células endoteliales vasculares, con un papel importante en el SIRS. El FAP presenta una serie de acciones biológicas importantes en la génesis del SIRS. Incluyen agregación plaquetaria y de PMN(39) ADP y tromboxano independiente, hipotensión, depresión miocárdica y deterioro de la compliance pulmonar. El FAP induce una vasoconstricción marcada en las mucosas gástrica, intestinal y en la circulación hepática y renal. Es de especial importancia la estrecha relación entre FAP y la cascada de ácido araquidónico. Por ejemplo, la liberación de FAP produce la liberación masiva de tromboxano pero no de prostaciclina.
Radicales libres de oxígeno
Los radicales libres del oxígeno (RLO) son especies químicas altamente reactivas dado que poseen un electrón no apareado en su órbita más externa. Estos oxidantes(40) son capaces de alterar proteínas, lípidos y carbohidratos, cambiando su composición. En condiciones normales, los organismos aeróbicos utilizan el O2 como aceptor final de los electrones provenientes de la oxidación de los productos metabólicos, para dar lugar a la producción de agua:
O2 + 4e- + 4H + = 2H2O
Pero la reducción del O2 puede ser incompleta, produciéndose especies oxigenadas tales como el anión superóxido (O2), el hidrógeno peróxido (H202), y el radical hidroxilo (OH*), según sea el número de electrones involucrados (41):
O2 + e- ...........= O2- (radical anión superóxido)
O2 + 2e- .........= 2H2O2 (Hidrógeno peróxido)
O2 + 3e- ..........= OH* (radical hidroxilo)
O2 + 4e- + 4H+ = 2H2O (sistema de transporte de electrones
Los RLO son capaces de dañar las células, incluyendo las células parenquimatosas que constituyen las paredes alveolares. La formación extracelular de RLO tiene lugar cuando se generan y liberan por macrófagos estimulados o por los PMN activados. Además, los oxidantes se generan en las células pulmonares la fuente mayor de RLO en los tejidos isquémicos y reperfundidos, es la enzima xantino oxidasa. La falta de oxígeno detiene la producción de ATP, aunque su utilización continúa, el ATP se metaboliza a ADP y AMP y finalmente a hipoxantina. El metabolismo de éste a ácido úrico no es posible debido a la hipoxia, por lo que la hipoxantina(42) se acumula en los tejidos. Se produce una entrada de calcio que activa las proteasas que transforman la xantino deshidrogenasa en xantino oxidasa. Tras la reperfusión del tejido previamente isquémico, la xantino oxidasa metaboliza la hipoxantina acumulada a ácido úrico. Esta reacción produce grandes cantidades de anión superóxido, que lesiona las membranas(43).
La especie de RLO que parece ser más lesiva para las células endoteliales es el peróxido de hidrógeno (H202), que puede generar radical hidroxilo (OH-), en presencia de hierro libre(160). Los RLO pueden contribuir al edema pulmonar, mediante la inactivación de las antiproteasas, aumentando por tanto la susceptibilidad del pulmón a la elastasa.
Endotoxinas y citoquinas
En los últimos años, tres clases de sustancias han sido identificadas como elementos clave en la mediación del SIRS: interleuquina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (FNT) e interleuquina-6 (IL-6).
El interés más reciente se ha centrado en el papel desempeñado por la endotoxina y las citoquinas dentro del SIRS. Pero se ha demostrado también en animales de experimentación que la sola activación del complemento desarrolla un cuadro asimilable al SIRS con evolución posterior a falla multiorgánica (FMO), el experimento demuestra que existe una reacción inflamatoria inicial que no precisa la presencia de gérmenes y que da lugar al desarrollo poste- rior de SIRS y FMO.
El acceso a la sangre de endotoxinas produce una liberación masiva de mediadores y desencadena reacciones fisiopatológicas (SIRS) que al final pueden evolucionar a FMO. Aparentemente, la endotoxina no lesiona los tejidos directamente, sino a través de mediadores, esto es mediante la activación del complemento. El mediador más importante de la acción letal de la endotoxina es a través de las moléculas reguladoras peptídicas o citoquinas.
Las citoquinas son moléculas polipeptídicas endógenas, sirven como elementos de comunicación, entre células en los mecanismos de inmunidad e inflamación. Los monocitos, sensibilizados por la sepsis o por procedimientos quirúrgicos como el BCP, pueden liberar citoquinas inflamatorias que incluyen el factor de necrosis tumoral (TNFa), a la interleuquina- 1ß (IL-1) y a la interleuquina-6 (IL-6). Estas moléculas juegan un papel integral en la respuesta inflamatoria aguda, desencadenada por la endotoxina.
Las endotoxinas son lipopolisacáridos derivados de la pared de las bacterias gram negativas degradadas. Tras el paso a sangre de la endotoxina, varias citoquinas de fase aguda se liberan siguiendo un patrón característico. El TNFa tiene un papel primario en la mediación de muchos de los efectos de la endotoxina. El TNF se detecta en sangre periférica, una hora después de la entrada en sangre de endotoxina, con picos a los 90 minutos y 2 horas. Ello se sigue de una desaparición rápida, con niveles similares a los iniciales a las 3 horas(44). Durante esta respuesta de fase aguda, los niveles de TNF en sangre venosa procedente del hígado, fueron más de 2,5 veces mayores que las mediciones simultáneas en muestras de sangre de arteria radial, sugiriendo que el lecho esplácnico es el mayor sitio de producción de TNF. La acción de la endotoxina se lleva a cabo, además de a través de la activación del sistema complemento, por la activación de los PMN y por el incremento de la adhesividad de las células endoteliales.
Durante el BCP la vasoconstricción esplácnica, puede producir lesión de la mucosa intestinal, permitiendo el paso de endotoxina en el torrente sanguíneo, mientras que el aclaramiento de dicha endotoxina puede verse empeorado tras el BCP por la supresión por saturación del sistema retículoendotelial(45). Durante el BCP se produce un grado de hipoxemia lo sufi- cientemente importante para provocar la destrucción de la mucosa intestinal, durante el período de clampeo aórtico, la presión baja asociada al flujo sanguíneo no pulsátil puede ser la causa de la vasoconstricción, que conduce a la hipoperfusión del lecho esplácnico.
Diversos estudios han mostrado cómo la endotoxina plasmática alcanzaba un pico máximo a los 90 minutos de la perfusión, disminuyendo significativamente 6 horas después del BCP de un modo gradual hasta el séptimo día del postoperatorio(46).
Se piensa que dichas endotoxinas, detectadas durante el proceso del BCP, son productos derivados de endotoxinas ambientales, ello explicaría la buena situación clínica de la mayoría de los pacientes. La persistencia hasta el séptimo día de endotoxina en sangre podría tener su explicación por la menor capacidad del sistema retículo endotelial de las células sinusoidales de kuppfer del hígado en destruir las endotoxinas(47), y ello, a su vez, debido a la sobresaturación de dichas células durante el BCP, con los restos celulares derivados de la destrucción celular.
Los estudios in vivo demuestran que la endotoxina induce la formación del FNT mediante la activación de los macrófagas y monocitos con un pico a la hora o dos horas. El FNT es un modulador de la reacción inflamatoria sistémica e induce fiebre, taquicardia e hipotensión(48), lo cual es comúnmente observado en el postoperatorio del BCP. El incremento del FNT durante la reperfusión después del desclampeo aórtico, se correlacionaban con la inestabilidad hemodinámica tras el BCP, sugiriendo a sus autores que la liberación de endotoxina, inducida tras el desclampeo, sería la responsable de la formación del FNT en el BCP y, Por lo tanto, jugaria un papel muy importante en el desencadenamiento del síndrome de postperfusión.
El factor de necrosis tumoral, se genera en los monocitos activados, linfocitos y células de Kupffer. Los factores que desencadenan la síntesis de FNT incluyen el C5a(49), la interleuquina-1b, la endotoxina de los bacilos gram negativos y los productos de las bacterias gram positivas. Ha sido demostrado su papel en la lesión pulmonar en el shock séptico en humanos(50), además, existen otros trabajos que describen la no detección del FNT durante el BCP. El TNF induce la síntesis de IL-1, lo que tiene acciones inmunes importantes.
La interleuquina-IL3 es un componente importante de las respuestas inflamatorias e inmunológicas. Los factores que inducen la producción de IL-1 incluyen las anafilotoxinas del complemento y la endotoxina. La adherencia a superficies extrañas activa la producción de IL-1 por los monocitos, fiebre, neutrofilia y un aumento en la liberación de proteína C reactiva. A su vez la IL-1 induce la síntesis por los monocitos de IL-6.
El incremento de la producción de IL-1 ha sido encontrado en el BCP con un pico máximo a las 24 horas, coincidiendo con un pico en la temperatura(51). En este estudio, la actividad de la IL-1 se valoró mediante su actividad funcional y la concentración de antígeno IL-1 en los lisados celulares de los monocitos de pacientes, durante y después del BCP. Por el contrario, en el plasma no se detectó IL-1 en otros dos estudios. La interleuquina-6 está involucrada en la modulación de la respuesta de fase aguda, es una importante citoquina proinflamatoria cuyas acciones se solapan con las de la IL-1 y FNT incluyendo la capacidad de provocar fiebre, pero su acción principal es sobre la síntesis de las proteínas de fase aguda, sirviendo como un importante inmunomodulador. Tras la entrada en sangre de la endotoxina, la IL-6 alcanza sus niveles máximos a las 2 horas, volviendo a los niveles iniciales a las 5-6 horas. La elevacion en el postoperatorio de la IL-6 puede tener un mecanismo protector, ya que la IL-6 inhibe la producción de FNT inducida por la endotoxina. En respuesta al BCP, incrementos similares en plasma de IL-6 tenían lugar con oxigenador de membrana y de bur- buja. Tras el BCP, fiebre, leucocitosis, balance de nitrógeno negativo, incremento de la permeabilidac vascular e incremento de las proteínas de fase aguda son todo ello compatibles con la liberación de lL-6 (un pico a las 4 horas del postoperatorio y una elevación sostenida durante 48 horas).
Respuesta inmunológica tras el BCP
Es la endotoxina, fundamentalmente, la que a través de la activación del macrófago (Mø), desencadena una serie de efectos en los mecanismos de control de la inmunidad. Conduce a una progresiva activación del Mø, que pude terminar con efectos letales sobre el paciente(52).
El complemento, las bacterias, lipopolisacáridos y el complejo antígeno-anticuerpo, son capaces de "activar" los macrófagos, a medida que los macrófagos se activan, varias monoquinas, tales como IL-1, el factor de necrosis tumoral (FNT) y el gamma interferón, son liberados.
En similares grados de estimulación, los macrófagos liberan prostaglandinas (PGs) y leucotrienos (LEU), derivados del AA(53). Finalmente, los grados de estimulación deben ser muy elevados para que el Mø inicie la secreción del FNT.
Los linfocitos tienen capacidad para modificar el grado de activación de los macrófagos, mediante la secreción de citoquinas. En presencia de altas concentraciones de linfoquinas, cantidades mínimas de endotoxina activan a los macrófagos. Cuando el Mø es estimulado por los lipopolisacáridos, se produce una respuesta coordinada en la secreción de diferentes proteínas. La IL-1 se libera por los macrófagos activados(54), esta permite a los linfocitos T helper (CD4) diferenciarse y secretar IL-2, la cual es necesaria para numerosas funciones de los linfocitos. Los linfocitos T, tratados con IL-1 secretan linfoquina que, a su vez, actúa sobre los macrófagos, activándolos. Los macrófagos activados generan PGE2, la prostaglandina tiene efectos inhibidores sobre la producción de IL-2 por las células T helper. La PGE2 inhibe también la estimulación de los macrófagos en su paso de Mø inactivados a Mø activados. Las células T reconocen los antígenos solamente después de que ellos se encuentren sobre la superficie de un macrófago, asociado a una molécula clase II de histocompatibilidad (molécula HLA-DR). El receptor antigénico en la superficie de los linfocitos T interactúa con el complejo "antígeno-complejo DR". Como consecuencia de la activación, el linfocito secreta una variedad de proteínas. Los estudios han demostrado que la interacción macrófago- linfocito T, mediante la IL-1, es imprescindible para la síntesis de IL-2 y para la expresión de los receptores de IL-2.
Existen también interacciones sinérgicas, dirigidas hacia una adecuada función de las células B, llevadas a cabo por las interleuquinas: 2, 4 y 6.
El intento de preservar el endotelio es un factor importante para evitar una respuesta inflamatoria. En la cardioplegia numerosas investigaciones pusieron de manifiesto una respuesta vascular alterada tras su aplicación. El añadir sangre a las distintas soluciones cardioplégicas (cardioplegia sanguínea) tenía un efecto beneficioso. En estudios comparativos se demostró que la albúmina y la sangre preservaban mejor el endotelio, y el mecanismo por el que actúan es, a través del ADP y el ionoforo A231 87, reduciendo la respuesta contráctil a serotonina y tromboxano.
CONCLUSION:
En el postoperatorio del by-pass cardiopulmonar. puede aparecer, un cuadro clínico semejante al shock séptico y que se debe a una respuesta inflamatoria sistémica desencadenada por la interacción de materiales sintéticos con varios sistemas humorales, en el "síndrome postperfusional" habria diversos sistemas humorales que de manera interactiva intervienen: plaquetas, factores de coagulación, sistema fibrionolítico, sistema de las kininas, la cascada del complemento, leucocitos, enzimas lisosomales, radicales de oxígeno.
Las consecuencias se manifiestan en la mayoría de ocasiones en forma de una disfunción de los órganos transitoria, o puede prolongarse en el tiempo, necesitando soporte ventilatorio, soporte renal, etc., que pueden llevar, a la aparición de complicaciones (infecciones, SDRA, etc.) que pueden llevar al fallo multiorgánico (FMO) y al fallecimiento.
Se demostró el papel que jugaba el complemento al ser activado por superficies extrañas así como la acción de los complejos heparina-protamina. Los materiales como el nylon, han sido reemplazados por polímeros menos activos. Se ha visto que el recubrimiento le las superficies extrañas con albúmina u otras proteínas plasmáticas puede disminuir la activación del complemento.
Se estudio la posibilidad de disminuir la respuesta inflamatoria, mediante el recubrimiento del circuito con heparina, con este sistema se ha observado que no se producen los cambios en el número de neutrófilos y en el de plaquetas que se producían en el caso de utilizar circuitos sin heparina, además de una reducción aproximada del 45% en la activación del complemento. Un aumento de la biocompatibilidad del sistema, además de su heparinización, permite administrar dosis bajas de heparina como anticoagulante, y posteriormente de protamina, como antagonista, provocando una menor activación del complemento tras el BCP. Gu et al demuestran en su estudio que la superficie heparinizada no reduce la generación de C3a, pero sí que reduce el incremento de C3a después de la administración de protamina.
La activación de los granulocitos, se reduce al utilizar superficies heparinadas. Parecen beneficiosos los efectos que se obtienen al utilizar los materiales heparinados, tanto en lo refe- rente a la activación del complemento, como a los mediadores de la respuesta inflamatoria. La hipotérmia en BCP puede ser beneficiosa, aunque la anafilotoxemia es inevitable durante el recalentamiento.
Los esteroides actuarían sobre la activación del complemento, se ha demostrado que la dexametasona inhibe la activación del complemento y la liberación de elastasa durante el by- pass, mientras que el esteroide inhibe el incremento del TNF, del leukotrieno B4 y del t-PA después del desclampeo, previene, también, la inestabilidad hemodinámica tras el by-pass, a dosis de 1 mg/kg, por la inhibición de la formación de TNF e impidiendo la agregación de polimorfonucleares.
Niazi et al(55) evaluaron la acción de dosis altas de metilprednisolona (30 mg/Kg) y de dexametasona (6 mg/Kg) en los trastornos hemodinámicos a las 6 hs de finalizado el by-pass demostrando ser beneficiosa, producen una disminución del atrapamiento celular, lo que se traduce en cifras mayores de leucocitos y trombocitos. Según los autores, el "síndrome postperfusional" puede prevenirse con dexametasona, metilprednisolona y también con prednisolona a grandes dosis. La mejoría con el tratamiento esteroideo del período postoperatorio, lo demuestra la ausencia de reacciones hipertérmicas, el mantenimiento de una mayor presión sanguínea, la mejoría de la circulación periférica, la menor necesidad de de fluidos y la menor dosis de inotropicos utilizados. además de una mejor oxigenación en las primeras 12 hs y que es debido a que dichos esteroides son capaces de acrecentar la actividad de la fibronectina, estabilizando la membrana lisosomal y disminuyendo así la respuesta inflamatoria; esto reporta a su vez una mayor "maduración" de neumocitos tipo II y por ende, un incremento en la producción de surfactante. No se producen efectos secundarios importantes debidos al tratamiento exceptuando la aparición de hiperglucemia. A pesar de todo, la utilización de los esteroides presenta resultados clínicos controvertidos.
Durante el BCP, los neutrófilos pueden activarse por diversos medios como son: la kalikreína, el C5a, el C3a, el PAF y los leukotrienos, y al activarse liberan enzimas proteolíticas que producen cambios en su adhesividad con la consecuente formación de acúmulos y su posterior secuestro en el lecho vascular pulmonar. Los daños producidos a este nivel son debidos a varios mecanismos, entre los cuales destacan la liberación de enzimas proteolíticas, de radicales libres de oxígeno y metabolitos del ácido araquidónico, todos ellos capaces de modificar el tono vascular, dañar el endotelio y disminuir la integridad vascular.
La proteína de la membrana del neutrófilo, conocida como Mac-1 (CD11b/cd8), juega un importante papel en su adherencia al endotelio vascular y su posterior migración al espacio extravascular.
Estudios humanos demostraron que el uso de aprotinina reduce el TNF durante el bypass y la IL-6, inhibiendo la kalicreina complemento y neutrofilos aumentando tambien la regulación de los últimos.
La reperfusión genera en los órganos abundantes metabolitos derivados del oxígeno que producen radicales libres por la vía de la xantindeshidrogenasa/oxidasa que contribuye a la peroxidación, estos agentes oxidantes producen lesiones. Se han comenzado a utilizar agentes que impiden el daño ocasionado por los radicales de oxígeno, sustancias que utilizan sistemas análogos a los antioxidantes endógenos.
Si actuamos frente a los radicales libres de oxígeno ya formados en el proceso de isquemia- reperfusión, estamos aplicando el efectos scavenger. Este proceso es llevado a cabo por enzimas como la superóxido dismutasa (SOD) que cataliza el paso de anión superóxido a peróxido de hidrógeno y a oxígeno molecular. Otros scavengers no enzimáticos han sido utili- zados con asiduidad como por ejemplo el manitol, que actúa sobre radicales hidroxil formando radicales manitol que a su vez forman dímeros no reactivos. La albúmina tiene también un efecto Scavenger sobre los radicales hidroperóxidos actuando además frente a la inactivación de antiproteasas.
El óxido nítrico ha sido identificado como un factor relajante derivado del endotelio que interviene en la defensa de la integridad endotelial vascular. Actúa, por vía inhalatoria, como potente vasodilatador, por lo que se utiliza para el tratamiento de la hipertensión pulmonar. El óxido nítrico podría disminuir el daño que ocasionan los neutrófilos al ser activados en el pulmón, lo que se produce frecuentemente en el síndrome postperfusión, se ha experimentado con substancias precursoras del óxido nítrico como la L-arginina, concluyendo Engehman et al que éste aminoácido reduce ha peroxidación lipídica, ha adhesión de moléculas solubles en plasma, el stunning miocárdico e incluso las arritmias y que su acción sería a través de su conversión a óxido nítrico, el cual disminuye la respuesta inflamatoria endotelial.
Las plaquetas, al ser atrapadas por el pulmón, después de la reperfusión tras el desclampeo aórtico, incrementan el daño producido en el endotelio vascular por la liberación de serotonina, esta sustancia, según Westaby et al demuestra un vínculo entre estrés y severidad de la lesión pulmonar, al ser un gran vasoconstrictor venoso pulmonar. Las plaquetas son capaces de sintetizar grandes cantidades de tromboxano A2(TxA2). El TxA2 y la serotonina estarían implicados en los procesos productores de daño tisular pulmonar.
Los fármacos como la methisergida y la ipramina que bloquean el efecto de la serotonina plaquetaria tienen además la capacidad de reducir el potencial citotóxico de los PMN. La protamina, tiene también una acción efectiva sobre el complemento incrementando los niveles de C3a y C4a.
El tratamiento del síndrome postperfusión se basa principalmente en la estabilización hemodinámica ya que el cuadro clínico que presenta es semejante al que aparece en el shock séptico; es decir, está caracterizado por una disminución franca de las resistencias periféricas. Para su control es necesario aplicar una serie de medidas que van desde el aporte de volumen, hasta apoyo inotrópico y drogas vasoconstrictoras. Tratar la insuficiencia renal con el tratamiento médico convencional, hasta la diálisis, la insuficiencia respiratoria con apoyo de ventilación mecánica, etc.
Evitar el síndrome isquemia-reperfusión, además de disminuir de una manera apreciable la
morbimortalidad de cualquier intervención de cirugía en la que se utilice el BCP provocará
también, un mejor y más corto postoperatorio.
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