EVOLUÇÃO NEUROLÓGICA DE NEONATOS OPERADOS COM HIPOTERMIA PROFUNDA.
Maria Helena L. Souza* e Decio O. Elias***Perfusionista, ** Cirurgião Cardiovascular Pediátrico
Rio de Janeiro, Brasil
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EVOLUÇÃO NEUROLÓGICA DE NEONATOS OPERADOS COM HIPOTERMIA PROFUNDA.Maria Helena L. Souza* e Decio O. Elias***Perfusionista, ** Cirurgião Cardiovascular Pediátrico Rio de Janeiro, Brasil |
INTRODUÇÃO
Por um longo tempo, a perfusão para neonatos e lactentes de baixo peso consistiu na miniaturização dos equipamentos e dos protocolos utilizados para as crianças maiores. A introdução da hipotermia profunda e da parada circulatória total como método de suporte circulatório, ao final dos anos sessenta, permitiu a melhor individualização da circulação extracorpórea infantil [1].
O tratamento cirúrgico das cardiopatias congênitas na idade neonatal tem como principais objetivos, assegurar a sobrevida do neonato e impedir o desenvolvimento de alterações secundárias no miocárdio e nos pulmões. A correção cirúrgica das cardiopatias na idade neonatal contitui uma das últimas fronteiras vencidas pela cirurgia cardíaca. Tornou-se possível pela aplicação de conceitos e progressos realizados em diversas áreas da neonatologia, inclusive a terapia intensiva neonatal.
Durante os anos sessenta, as operações com circulação extracorpórea (CEC) realizadas em neonatos, salvo raras exceções, resultavam em óbito. No início dos anos setenta, graças aos esforços de Hikasa [2] e Barratt-Boyes [3], desenvolveu-se a técnica de parada circulatória sob hipotermia profunda (HPPC), que constituiu um importante marco na realização da cirurgia intracardíaca em neonatos e pequenos lactentes. A adoção da operação de Jatene para a correção da transposição das grandes artérias nas duas primeiras semanas de vida, conforme proposto por Castaneda [4], direcionou um considerável contingente de neonatos aos procedimentos de CEC. Assim, a cirurgia intracardíaca na idade neonatal tornou-se um procedimento de realização relativamente frequente.
A ocorrência de complicações neurológicas diversas e imprevisíveis, imediatamente após uma cirurgia aparentemente bem planejada e conduzida em um neonato, inquieta a equipe cirúrgica e cria dúvidas em relação ao desenvolvimento psicomotor imediato e futuro dos pacientes [5]. Em nossa série de 110 casos submetidos à parada circulatória hipotérmica [1], pudemos detectar convulsões e outras complicações neurológicas no pós-operatório imediato, em cerca de 12% dos casos. As convulsões, a coreoatetose, a cegueira temporária e outras manifestações neurológicas dificultam a avaliação das suas causas, em virtude da multiplicidade de fatores predisponentes, como as alterações metabólicas e do equilíbrio ácido-base, hipoglicemia, hipocalcemia, prematuridade, hemorragias e malformações do sistema nervoso central, além da própria CEC.
Nos últimos anos, pesquisadores do Boston Children's Hospital e de outras instituições, publicaram detalhados estudos relativos ao desenvolvimento e à evolução psicomotora das crianças operadas na idade neonatal. O presente trabalho tem o objetivo de rever os principais resultados dos exames neurológicos e dos testes psicométricos realizados em crianças operadas com CEC e hipotermia profunda para a correção de cardiopatias congênitas no primeiro mês de vida, avaliar a incidência e a severidade das lesões neurológicas ocorridas no período transoperatório, e verificar a sua influência no desenvolvimento das crianças.
ASPECTOS NEUROLÓGICOS DOS NEONATOS
O desenvolvimento do cérebro ou, mais precisamente, do sistema nervoso central, ocorre segundo uma progressão de eventos de cronologia bem conhecida. Durante o segundo e o terceiro trimestre da gestação há grande multiplicação e migração de células neuronais e gliais. A multiplicação de neurônios no feto ocorre à velocidades incríveis; podem formar-se 250.000 novos neurônios a cada minuto, para alcançar os 100 bilhões de neurônios existentes no cérebro completamente formado. Próximo ao final da gestação ocorre acentuada multiplicação das células gliais além do processo de mielinização. O desenvolvimento glial se continua após o nascimento e durante todo o primeiro ano de vida. O crescimento e a maturação do cérebro, principalmente devido à expansão glial, mielinização progressiva, desenvolvimento de axônios e diferenciação neuronal e dos dendritos, apenas se completa ao final do segundo ou terceiro ano de vida [6]. A maior parte do processo de formação da mielina ocorre na fase pós natal da vida [7]. A plasticidade do sistema nervoso central pode ser um fator importante na resposta do cérebro à injúria, durante a fase de desenvolvimento tissular [6,7].
Os principais processos relativos ao desenvolvimento cerebral, como a diferenciação e a maturação dos neurônios e circuitos neuronais, incluindo a formação de sinapses, ocorrem após o nascimento, até os seis primeiros meses de vida [7]. Essa fase da evolução cerebral é crítica para o desenvolvimento das conexões corticais que participam das funções da percepção e das funções conitivas [8]. Essas circunstâncias tornam o cérebro dos neonatos particularmente sensíveis a qualquer tipo de agressão, enquanto as etapas finais do desenvolvimento cerebral e a diferenciação das células cerebrais ocorrem. O neonato, por conseguinte, é submetido às condições da CEC e da hipotermia profunda quando o cérebro ainda se encontra em desenvolvimento e, portanto, provavelmente mais suscetível à lesões do que o cérebro maduro.
MECANISMOS DE INJÚRIA CEREBRAL
A injúria capaz de determinar a morte das células do tecido cerebral quase sempre resulta de alterações dos elementos energéticos. A redução da oferta de oxigênio ao cérebro produz, em poucos minutos, a queda da concentração dos fosfatos energéticos, o trifosfato de adenosina (ATP) e a fosfocreatina (PCr). A queda dos fosfatos de alta energia se mantém enquando durar o insulto hipóxico ou isquêmico e persiste durante o período de recuperação (reperfusão). Esta sequência de eventos foi demonstrada em modelos de hipóxia-injúria perinatal e em modelos de parada circulatória hipotérmica. A hidrólise progressiva do ATP no tecido isquêmico leva ao acúmulo de íons hidrogênio, à produção de adenosina e à lise de moléculas da purina que difundem para o ambiente extracelular e aumentam a produção de radicais livres durante a reperfusão [6]. Uma consequência importante da depleção de ATP dos neurônios é a perda da capacidade de manter o gradiente iônico transmembrana. Isso permite a entrada de sódio, cloro e água no interior das células e também permite a troca de parte do sódio por cálcio. O excesso de água produz edema celular. O acúmulo do cálcio no interior das células é essencial à produção da injúria celular, além de produzir sobrecarga adicional de cálcio às mitocôndrias.
Outros fatores, como o acúmulo de glicose, lactato e íon hidrogênio contribuem para a produção da injúria celular dos neurônios desencadeada por hipóxia ou hipofluxo cerebral.
Durante a CEC neonatal o fator mais importante capaz de alterar a hemodinâmica e os parâmetros metabólicos é a hipotermia. Esta, produz acentuada redução do fluxo sanguíneo e do metabolismo cerebral.
O acoplamento fluxo-metabolismo é essencial para assegurar a adequada oferta de oxigênio e limitar o excesso de perfusão do cérebro. O mecanismo da auto-regulação cerebral mantém um fluxo cerebral constante, apesar das grandes variações da pressão arterial média, durante a hipotermia moderada. Além disso, a circulação cerebral mantém a resposta fisiológica normal de vasodilatação nos períodos de baixa pressão de perfusão. Durante a hipotermia profunda, ao contrário, desaparece a auto-regulação cerebral e a resistência vascular cerebral aumenta, à medida que a temperatura cái. Esta perda da regulação vasomotora é, muito provavelmente, devida à ação direta da hipotermia sobre a reatividade vascular [9]. Diversos autores determinaram variações importantes do fluxo sanguíneo cerebral, conforme o estado do pH, e de acordo com o regime escolhido para manipular o pH, se alfa-stat ou pH-stat, atribuindo a esse último, um efeito vasodilatador cerebral favorável, durante a hipotermia profunda [10 ].
O uso da hipotermia profunda com ou sem a associação de parada circulatória na cirurgia cardíaca neonatal possibilitou a correção das lesões intracardíacas e permitiu a redução da mortalidade e da morbidade. Entretanto, estudos mais recentes relatam a ocorrência de injúria neurológica ou neuropsiquiátrica temporária ou permanente, em um um substancial número de pacientes que, em algumas séries alcança uma em cada quatro crianças operadas [11]. Nos neonatos submetidos ao primeiro estágio da correção da hipoplasia do coração esquerdo, Glauser [12] identificou injúria neurológica em 45% dos casos. A multiplicidade de agentes da CEC potencialmente capazes de produzir injúria em um tecido ainda em desenvolvimento, como ocorre com o cérebro, torna difícil identificar as causas e principalmente, neutralizar os seus efeitos.
EVOLUÇÃO NEUROPSIQUIÁTRICA
Devido à complexidade da análise e das dificuldades inerentes, há, na literatura, apenas alguns poucos estudos que procuram identificar com exatidão a ocorrência de injúria neurológica ou neuropsiquiátrica nos neonatos e pequenos lactentes submetidos à CEC.
Estudos experimentais e clínicos de Aoki [13] e colaboradores em 1993, demonstraram que sob o ponto de vista neurológico, os resultados imediatos da parada circulatória hipotérmica são melhores quando a perfusão é conduzida com o regime pH-stat, para a manipulação do equilíbrio ácido-base. Os autores constataram que a reperfusão cerebral era imediata e completa, em contraste com a estratégia alfa-stat, em que havia um período de colapso capilar acentuado da circulação cerebral, que retardava a reperfusão cerebral, após o restabelecimento da CEC.
Newburger, Jonas e colaboradores [14], da Universidade de Harvard, acompanharam um grupo de 171 neonatos portadores de transposição das grandes artérias, submetidos à correção anatômica pela técnica de Jatene, randomicamente alocados à uma de duas modalidades de suporte circulatório: parada circulatória hipotérmica (PCH) ou perfusão contínua com períodos de baixo fluxo (BFP). A técnica da CEC para os dois grupos de pacientes incluiu a colocação de sacos de gelo sobre o crânio, resfriamento central até a temperatura retal de 180 C, uso da estratégia alfa-stat para controle do equilíbrio ácido-base, administração de metilprednisolona (30 mg/kg) no início da perfusão e a administração de thiopental (10 mg/kg), após os primeiros 10 minutos da perfusão. O hematócrito foi mantido em torno de 20%.
Os primeiros resultados demonstraram que os pacientes operados com PCH apresentavam uma incidência maior de complicações neurológicas do que os pacientes operados com BFP. Os neonatos do grupo da PCH necessitavam de um tempo maior para a recuperação da atividade eletroencefalográfica, apresentavam maior liberação da isoenzima creatinoquinase BB, maior incidência de convulsões e de distúrbios do eletroencefalograma.
Quando estudadas com 1 ano de idade, as crianças operadas com PCH apresentaram maior prevalência de anormalidades neurológicas. As suas funções motoras também estavam menos desenvolvidas que nas crianças operadas com BFP.
O exame de 163 crianças (97%) participantes do estudo, aos dois anos e meio de idade demonstrou que as crianças operadas com PCH tiveram maior dificuldade com a expressão verbal (linguagem); seu desenvolvimento motor também foi mais pobre que o das crianças operadas com BFP. Vale ressaltar que os exames neurológicos e os testes de avaliação do desenvolvimento psicomotor são de difícil aplicação e interpretação em crianças pequenas e, seus resultados, portanto, são discutíveis na previsão de déficits permanentes.
Cento e cinquenta e oito crianças do grupo inicial foram reavaliadas aos 4 anos de idade. O peso e a altura das crianças estavam dentro dos limites normais e eram comparáveis nos dois grupos de tratamento. Os testes de avaliação da inteligência geral, do desempenho global, do desempenho verbal e do QI nos dois grupos foram semelhantes, porém inferiores aos resultados encontrados na população geral da mesma idade, não submetida à qualquer procedimento cirúrgico. Os dois grupos de pacientes (PCH e BFP) apresentaram valores médios de 92,6, 95,1 e 91,6 contra valores médios de 100 das crianças normais (p < 0,001). Vale notar que a redução do desempenho, na média, é inferior a 10%; contudo, em alguns pacientes do grupo a redução pode ser bastante acentuada.
As funções motoras das crianças estavam reduzidas quando comparadas à população geral; o grupo da PCH, contudo, apresentou redução mais acentuada. O mesmo ocorreu com os testes de linguagem.
A avaliação neurológica dos pacientes revelou que 42 crianças (28%) apresentaram indícios sugestivos da presença de anormalidades neurológicas e 45 crianças (30%), apresentaram anormalidades neurológicas concretas e indiscutíveis. A maioria das anormalidades foi considerada de natureza leve a moderada. Houve uma ligeira tendência à encontrar-se mais lesões neurológicas no grupo da PCH; contudo, a análise estatística não mostrou significado nesses resultados.
Podemos afirmar que, segundo os resultados obtidos até a presente data, quando a PCH é usada como método de proteção dos órgãos durante a cirurgia cardíaca na idade neonatal e em pequenos lactentes, a incidência e a severidade de complicações neurológicas e o retardo do desenvolvimento psicomotor, quando ocorrem, são mais acentuados do que quando se usa o BFP, embora complicações neuropsiquiátricas de idêntica natureza possam ocorrer também com este último método de proteção e suporte circulatório.
Em um estudo de natureza semelhante, Sharma [15] e colaboradores analisaram prospectivamente 100 crianças operadas, com idades variando de 2 a 174 dias (média de 74 dias), para a correção de uma variedade de cardiopatias. As crianças foram divididas em dois grupos: um grupo de 28 crianças foi operado com parada circulatória hipotérmica (PCH), enquanto as restantes 72 crianças foram operadas com baixo fluxo de perfusão (BFP). Um outro grupo de 50 crianças normais, com o mesmo perfil demográfico foi usado como controle (GC).
Houve retardo do desenvolvimento intelectual nos dois grupos de pacientes operados, em comparação ao grupo controle, quando avaliados entre os 2,5 e 4,5 anos de idade. Os valores da avaliação do desempenho psicomotor foram estatísticamente significantes (P < 0,001).
CONCLUSÕES
A primeira e talvez a mais importante observação, constitui o fato de que os neonatos são submetidos às condições da CEC e da hipotermia profunda, enquanto o cérebro ainda está em desenvolvimento e, portanto, mais suscetível à injúria do que o cérebro maduro.
As consequências da ação dos diversos fatores da CEC sobre o cérebro em desenvolvimento ainda não são completamente conhecidas. Resultados preliminares imediatos e de médio prazo, identificam sequelas neurológicas e neuropsiquiátricas em crianças operadas na idade neonatal, com a utilização das duas principais modalidades de suporte circulatório, a parada circulatória hipotérmica e a perfusão contínua com baixo fluxo.
É possível que o retardo do desenvolvimento mental e as alterações do desenvolvimento motor estejam relacionados ao emprego da CEC durante a fase de crescimento e desenvolvimento do sitema nervoso central. Podemos especular também que a hipotermia profunda, um fator presente nas duas técnicas estudadas (PCH e BFP) possa, ao menos parcialmente, ser responsável pela produção da injúria cerebral, num órgão em formação. Isto, contudo, estaria em desacordo com a idéia geralmente aceita de que a hipotermia é um fator neuroprotetor, durante a CEC. A avaliação de pacientes operados com perfusão contínua normotérmica poderá contribuir para aclarar uma eventual participação da hipotermia na produção da injúria cerebral.
O conjunto de dados disponíveis até a presente data nos permitem algumas poucas recomendações, como:
1. Em igualdade de condições parece que, ao menos na idade neonatal, a CEC com baixo fluxo de perfusão pode produzir uma menor incidência de sequelas neurológicas;
2. Nas perfusões com hipotermia profunda, a melhor estratégia para conduzir o equilíbrio ácido-base parece ser a estratégia pH-stat;
3. A CEC com hipotermia profunda na idade neonatal, com ou sem o uso da parada circulatória, produz retardo do desenvolvimento motor e intelectual em um substancial número de crianças, detectável até os 4 anos de idade;
4. A perfusão normotérmica, ou a perfusão contínua com hipotermia leve ou moderada, quando praticáveis, podem constituir alternativas eficazes, contra eventuais efeitos nocivos associados com os gráus mais profundos de hipotermia;
Novos estudos deverão revalidar os dados disponíveis e contribuir para indicar técnicas alternativas de suporte cardiopulmonar para a correção de lesões intracardíacas em neonatos e lactentes. São também necessários novos e eficazes adjuntos para a proteção do sistema nervoso central em sua fase de desenvolvimento pós-natal, durante a realização dos procedimentos de circulação extracorpórea.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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