HIPERTERMIA MALIGNA NA CIRCULAÇÃO EXTRACORPÓREA. Maria Helena L. Souza* & Decio O. Elias** * Perfusionista, ** Cirurgião Cardiovascular Pediátrico Rio de Janeiro, Brasil

ABSTRACT

Malignant hyperthermia is a rare genetically transmitted disease of the skeletal muscular system characterized by the occurrence of muscular necrosis, tachycardia, acidosis, and high fever as a consequence of exposure of susceptible individuals to certain anesthetic agents. The large majority of cases occurs in the operating room and a team work is required in order to revert the clinical syndrome which is often severe. Muscular necrosis liberates CPK, transaminases and myoglobin in the peripheral circulation. Usually the first indication is an elevation of CO2 productions followed by hypoxia. The syndrome most commonly occurs between the ages 3 and 30 and several papers report cases identified during cardiac surgical procedures under extracorporeal circulation. The identification of this syndrome during a cardiac surgical procedure may be difficult. Dantrolene is the drug of choice to prevent and treat malignant hyperthermia. When administered early it allows for a complete recovery of almost all affected patients.

Rev Latinoamer Tecnol Extracorp 8,1,2001

RESUMO

A hipertermia maligna é uma rara doença muscular hereditária, caracterizada pela ocorrência de necrose muscular, taquicardia, acidose e febre elevada em consequência à exposição dos indivíduos suscetíveis a certos agentes anestésicos halogenados e relaxantes musculares. A grande maioria dos casos ocorre na sala de operações e requer a combinação de esforços de toda a equipe para reverter o quadro, geralmente grave. A destruição muscular libera fosfocreatinoquinase, transaminase e mioglobina em grandes quantidades na circulação. O primeiro indício da ocorrência da síndrome de hipertermia maligna é o aumento acentuado da produção de CO2 seguido de um certo gráu de hipóxia. A síndrome ocorre principalmente entre os 3 e 30 anos de idade. Diversos casos tem ocorrido em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com CEC. A identificação da síndrome durante a cirurgia cardíaca pode ser difícil. O dantrolene é a droga de eleição para a profilaxia e o tratamento da hipertermia maligna. Quando usada precocemente permite a recuperação completa da quase totalidade dos pacientes.

INTRODUÇÃO

A Hipertermia Maligna (HM) é uma doença muscular, de natureza hereditária, caracterizada por necrose das células musculares, taquicardia, acidose e febre, que aparece subitamente em determinados indivíduos suscetíveis, evolui com grande rapidez e, se não tratada, pode conduzir à morte em um elevado número de casos.

A principal importância do conhecimento da hipertermia maligna resulta do fato de que a doença é frequentemente desencadeada pela administração de agentes anestésicos. Portanto, a grande maioria dos casos ocorre na sala de operações. Os anestesiologistas são profundo conhecedores dessa entidade; apesar disso, as equipes cirúrgicas são, ocasionalmente, surpreendidas pelo aparecimento inesperado da síndrome, que deve ser vigorosamente tratada, para assegurar ao paciente as melhores chances de sobrevida. Há diversos relatos da ocorrência de hipertermia maligna em pacientes submetidos à cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea [1,2,3].

No início dos anos 70, quando a entidade ainda era pouco conhecida, tivemos a oportunidade de tratar, em nosso serviço, um caso que lembra em todos os aspectos, o aparecimento e a evolução da hipertermia maligna. A paciente era uma menina de 6 anos de idade submetida à correção total de uma forma anatômica favorável da tetralogia de Fallot. Ao final da correção cirúrgica a paciente foi reaquecida até os 36,5⁰ C (nasofaringe) e a perfusão foi terminada sem incidentes. O débito cardíaco estava adequado e a paciente recebia uma infusão de isoproterenol (Isuprel), em baixa concentração. Durante as fases finais de hemostasia e fechamento do tórax, a temperatura da paciente elevou-se para 38⁰C; ao chegar à unidade de terapia intensiva a temperatura estava em 39,5⁰C e manteve-se elevada, apesar da administração de antitérmicos por via venosa. Adicionou-se resfriamento tópico da criança, envolvendo-a com lençóis embebidos em álcool e aplicando bolsas de gelo nas virilhas e axilas. Aproximadamente 3 horas após a adminissão na UTI a temperatura retal da paciente alcançou os 42⁰C graus centígrados. Havia hematúria acentuada e surgiram crises convulsivas de difícil controle. Cerca de 8 a 10 horas após o final da operação, o quadro clínico agravou-se com o aparecimento de arritmias ventriculares severas e a paciente faleceu. Na manhã seguinte, ao saber da evolução da paciente, o anestesista aventou a hipótese diagnóstica de hipertermia maligna. Não foi possível realizar uma necrópsia e também não havia indícios que pudessem confirmar ou negar aquele diagnóstico. As amostras de sangue arterial e venoso enviadas para culturas, não evidenciaram crescimento de nenhum agente bacteriano.

A primeira descrição da HM foi feita em 1962 e deveu-se a Denborough e Foster [4]. Em 1960 um jovem jogador de rubgy, na Austrália, foi encaminhado para a fixação de uma fratura da tíbia. Ao saber que o procedimento seria feito sob anestesia geral, o paciente recusou-se, alegando que todos os indivíduos de sua família que tinham recebido anestesia geral, haviam falecido com febre elevada, geralmente na sala de operações. Após inúmeras explicações e com a informação sobre um novo agente anestésico, diferente do éter usado em seus parentes, o procedimento foi realizado. Cerca de 10 minutos após a inalação de halotano, a temperatura do paciente elevou-se a 106 graus F e surgiu taquicardia ventricular. O anestésico foi interrompido, o paciente foi envolvido em sacos de gelo e o anestesiologista conseguiu ressuscitar o paciente com sucesso. O rapaz foi o primeiro membro da família a sobreviver à anestesia geral. Após esse importante relato, os anestesistas descobriram inúmeras características dessa doença hereditária que ficou conhecida como hipertermia maligna, devido à subitaneidade do seu aparecimento e à rapidez da sua evolução.

ETIOLOGIA DA HIPERTERMIA MALIGNA

A HM pode ser conceituada como uma doença hereditária da musculatura esquelética, caracterizada por um estado hipermetabólico, desencadeado quando um indivíduo é exposto à certos agentes anestésicos [5]. Há relatos de transmissão hereditária autosômica dominante, transmissão recessiva e de transmissão segundo padrões multigênicos complexos. Estudos recentes indicam que o gene transmissor da doença está localizado no cromossoma 19 e este conhecimento pode propiciar o desenvolvimento de métodos bioquímicos capazes de identificar os pacientes suscetíveis à HM. Stewart TU e Raskin SA [6] publicaram uma magnífica revisão do tema em 1993. Famílias inteiras podem ser acometidas pela doença mas, a sua presença pode ser descoberta apenas quando os portadores são submetidos à anestesia geral.

Há indícios de que a doença acomete a membrana das células musculares; ocorrem mutações nos receptores RYR-1 (receptores ryanodina) que fazem parte dos canais de liberação do cálcio [7]. A síndrome é caracterizada pela diminuição da liberação do cálcio no retículo do sarcoplasma, necessário à finalização da contração muscular. Em consequência a contração muscular torna-se sustentada e disso resultam os sinais de hipermetabolismo. A síndrome é caracterizada pela necrose muscular, febre, acidose metabólica, taquicardia e, eventualmente, arritmias ventriculares. Ocorre em resposta à determinados agentes anestésicos e ao stress. Tem sido descrita uma forma de hipertermia maligna que acomete suinos [8]. Por essa razão, esses animais tem sido muito usados nas pesquisas relativas à doença.

A HM é rara antes dos 3 anos de idade, embora tenha sido relatada em neonatos. A maior incidência parece estar entre os 3 e 30 anos, provavelmente devido à maior massa muscular e atividade física mais acentuada. Pode ocorrer em todas as raças mas a incidência observada no Japão é maior que nos Estados Unidos [6].

QUADRO CLÍNICO DA HIPERTERMIA MALIGNA

O aparecimento da hipertermia maligna pode ser de diagnóstico extremamente fácil ou, ao contrário, a doença pode se apresentar mais lentamente e dificultar a sua pronta identificação. Se um paciente apresenta rigidez (apesar do uso de relaxantes musculares), taquicardia, taquipneia, hipercarbia, arritmias, sudorese, rubores, pupilas dilatadas e urina escura imediatamente após a administração de um agente anestésico, o diagnóstico da HM é relativamente fácil [7].

O primeiro indício da hipertermia maligna, em geral, é o aumento da produção de dióxido de carbono, detectável pelo aumento da concentração expiratória final do gás, seguido da redução da saturação arterial de oxigênio. Seguem-se a taquicardia e outras arritmias, rigdez muscular, febre, em geral elevada e cianose. A gasometria arterial mostra acidose metabólica e a gasometria venosa reflete a enorme produção de CO2. Outros dados laboratoriais incluem hiperpotassemia, hipercalcemia, hiperfosfatemia, elevação acentuada da fosfocreatinoquinase (acima de 1000 UI) e mioglobinúria. Estes resultados apontam fortemente para a presença da HM.

O teste que confirma o diagnóstico, contudo, é a biópsia muscular. A imersão de um fragmento de músculo obtido por biópsia em uma solução contendo 1-3% de halotano e cafeina produz contratura muscular prolongada. O teste tem cerca de 85% de especificidade e 100% de sensibilidade [5].

A HM pode manifestar-se após a administração de anestésicos inalatórios, como o halotano, isoflurano, sevoflurano e desflurano ou, em seguida à administração de agentes curarizantes (despolarizantes musculares), como a succinilcolina.

Lindholm e colaboradores [1] recentemente publicaram o caso de um homem de 77 anos de idade e 88 kg de peso, submetido à troca de válvula aórtica e anastomose mamária-coronária, sem história familiar de complicações anestésicas. Antes da perfusão, houve elevação da PaCO2 para 49,5 mmHg, que foi corrigida pela elevação do volume minuto da ventilação. A perfusão foi conduzida em normotermia e houve necessidade de aumentar o fluxo de gás no oxigenador de 3 para 6 lpm, para reduzir a PaCO2. Logo após a retirada do clamp aórtico o perfusionista notou brusca elevação da PaCO2 e hipóxia, que foram atribuídos à defeito do oxigenador. O paciente apresentou hipotensão arterial, apesar da infusão de norepinefrina e foi necessário inserir um balão intra-aórtico para possibilitar a saída de perfusão. A primeira tentativa de sair de perfusão foi sem sucesso e como a hipóxia persistia, o oxigenador foi substituído, sem modificação apreciável do quadro do paciente. Suspeitou-se da presença de HM. O paciente evoluiu com acidose metabólica severa e recebeu o tratamento específico com dantrolene. Esse paciente apresentou o quadro laboratorial completo compatível com grande destruição muscular, com elevação acentuada da creatinoquinase sérica (4905 u/l), elevação da mioglobina (3140 microgramas/l) e elevação da transaminase (3269 U/l). O paciente teve alta hospitalar e a biópsia muscular foi positiva para a presença de HM.

Alguns outros casos de pacientes com quadros de HM desencadeados durante procedimentos de cirurgia cardíaca com CEC, foram relatados [9]. Em todos os casos observou-se a necessidade de elevar o fluxo de gás nos oxigenadores para evitar a elevação acentuada da PaCO2. Este é um dado de grande importância, uma vez que a tendência mais comumente encontrada na perfusão é justamente o oposto, a produção de hipocarbia, por eliminação excessiva do CO2 nos oxigenadores.

TRATAMENTO DA HIPERTERMIA MALIGNA

Uma série de recomendações podem ser observadas para a condução de procedimentos cirúrgicos com anestesia geral em pacientes sabidamente portadores de HM [5,6]. Contudo, o aparecimento inesperado do quadro da HM na sala de operações é a circunstância mais usual.

O tratamento da HM consiste em um conjunto de medidas gerais e na administração da droga específica - dantrolene - assim que o diagnóstico é suspeitado. As principais medidas são [1,5,7]:
1. Remover os agentes desencadeantes,
2. Trocar os circuitos utilizados para ventilar e administrar os gases anestésicos,
3. Hiperventilar o paciente,
4. Acelerar ou abortar o procedimento cirúrgico, quando possível,
5. Administrar dantrolene sódico, do seguinte modo:
a. "Bolus" de 2,5 mg/kg repetido após 5 minutos, se necessário;
b. Seguir com infusão de 1-2 mg/kg/h
6. Resfriar o paciente,
7. Administrar diuréticos,
8. Tratar a acidose, a hiperkalemia e outras alterações metabólicas eventualmente presentes.
9. Se o paciente estiver em perfusão, resfriar até a temperatura normal, antes de sair de bypass.
10. Monitorizar e tratar as arritmias.
11. Monitorizar a creatinoquinase, transaminase, mioglobina e a coagulação até a normalização dos parâmetros.

A mortalidade da síndrome de HM, até os anos 80 era próxima de 70-90% dos casos. O melhor conhecimento da síndrome e, principalmente, a introdução do dantrolene para o tratamento da HM, permitiram reduzir a mortalidade para cerca de 7%. Considerando-se a demora na identificação do quadro e, em consequência, o retardo do tratamento, é possível imaginar que quando a suspeita de HM é feita precocemente, a sobrevida com o tratamento adequado pode se aproximar de 100%.

PREVENÇÃO DA HIPERTERMIA MALIGNA

A HM tem sido extensamente estudada e discutida desde a primeira descrição nos anos sessenta, devido à sua gravidade e à subitaneidade da apresentação que, na maioria das vêzes surpreende a equipe médica. Nos últimos 20 a 30 anos houve grande progresso na identificação e no tratamento daquela condição. É essencial que, além dos anestesistas, os demais membros das equipes de cirurgia, estejam familiarizados com a síndrome e possam contribuir para levantar a suspeita diagnóstica e participar das medidas terapêuticas.

Quando há história familiar de acidentes anestésicos ou de episódios da síndrome, torna-se relativamente fácil identificar os indivíduos suscetíveis ao desenvolvimento da HM. Esses podem ser submetidos à profilaxia com o dantrolene. A droga previne a liberação do cálcio do retículo do sarcoplasma e deve ser usada, apesar dos seus efeitos indesejáveis, como fraqueza muscular, redução da eficiência da função cardíaca e depressão respiratória.

Hackl e colaboradores [10], em 1990 relataram o estudo de 30 casos de indivíduos suscetíveis ao desenvolvimento da HM anestesiados sem a necessidade da administração profilática de dantrolene. Os pacientes foram criteriosamente tratados com um conjunto de medidas além de evitar-se a administração de qualquer dos conhecidos agentes capazes de desencadear as crises hipertérmicas (hipermetabólicas).

Os métodos usados para a detecção dos indivíduos suscetíveis compreendem uma minuciosa história clínica, que inclui a busca de acidentes similares nos ancestrais e exame físico em busca de fraqueza muscular ou doenças musculares. Os níveis séricos da fosfocreatinoquinase sérica está elevada nos indivíduos suscetíveis. Este é um dado significativo, especialmente quando está associado ao outros elementos indicativos, como fraqueza muscular, por exemplo.

O método diagnóstico de maior sensibilidade é a biópsia muscular com um teste de contratura realizado no fragmento de músculo, imerso em certos agentes ativadores, como o halotano ou a cafeína. Apenas os músculos dos indivíduos suscetíveis ao desenvolvimento da HM mostram resultado positivo na estimulação do fragmento muscular.

CONCLUSÕES

Alguns indivíduos podem apresentar uma tendência hereditária ao desenvolvimento de HM, caracterizada por um quadro hipermetabólico, com aceleração de ambos, o metabolismo aeróbico e anaeróbico, originada por destruição muscular, acompanhada de hipertermia, acidose, taquicardia e outras arritmias cardíacas, capaz de levar ao óbito em poucas horas. A crise de HM em geral é desencadeada pela exposição dos indivíduos suscetíveis a certos agentes anestésicos inalatórios halogenados, dentre outros.

O conhecimento da síndrome é essencial às equipes cirúrgicas, pelo fato de que na grande maioria das vêzes a HM se manifesta na sala de operações. Medidas preventivas e terapêuticas podem reverter o quadro, especialmente com a administração de dantrolene, uma droga específica para o tratamento da HM.

A elevação da PaCO2, seguida de um certo gráu de hipóxia costuma ser o primeiro indício da HM. Quando a síndrome se manifesta em um paciente durante a realização de cirurgia cardíaca com CEC, a elevação da PaCO2 e redução da PaO2 podem sugerir malfuncionamento do oxigenador. O conhecimento da síndrome permite a suspeição da sua presença e favorece a diferenciação com defeitos do equipamento. A CEC pode mascarar a apresentação da HM e retardar a sua identificação.

Uma vez suspeitada a presença da HM, um conjunto de medidas que inclui a administração de dantrolene deve ser precocemente adotado, para reverter o quadro de destruição do tecido muscular e suas consequências.

A sobrevida dos pacientes com HM depende essencialmente da identificação e do tratamento, o mais precoce possível, antes que a hipertermia e a mioglobinúria produzam convulsões ou insuficiência renal.

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