RELATO DE CASO: CONSIDERAÇÕES SOBRE O MANUSEIO DE UM PACIENTE COM DEFICIÊNCIA DE PROTEINA C HETEROZIGÓTICA SUBMETIDO À CIRURGIA CARDÍACA COM CIRCULAÇÃO EXTRACOPÓREA. Lawson DS, BS, CCP; Darling EM, BS, CCP; Ware RE, MD, PhD; Kern FH, MD, Ungerleider RM, MD, Shearer IR, BS, CCP. Perfusion Services, Department of Pediatrics, Departments of Anesthesiology and Pediatrics, Department of Surgery and Pediatrics, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA Originalmente publicado em The J Extra-Corp Technol 27; 172-175, 1995. Reproduzido com permissão do Editor (AmSECT). Tradução do original: Decio Elias e Maria Helena L. Souza

ABSTRACT

The protein C system is an important antithrombotic pathway that regulates the coagulation system by inactivating procoagulant factors Va and VIIIa and enhancing clot lysis by inhibiting the activity of plasminogen activator inhibitor. Protein C deficiency, therefore, is a hypercoagulable state characterized by increased risk of thromboembolic events such as stroke, pulmonary embolism, and venous thombosis. Extra caution would be warranted in patients with protein C deficiency who undergo cardiopulmonary bypass and are naturally predisposed to hypercoagulability. To our knowledge, however, the management considerations of a patient with protein C deficiency undergoing cardiopulmonary bypass have not been published. This case report presents a pediatric patient with heterozygous protein C deficiency and a prior history of venous thrombosis after open heart surgery who underwent repeat open heart surgery with cardiopulmonary bypass. Initiation of anticoagulant therapy upon admission to reduce procoagulant levels, the use of plasma replacement therapy to increase protein C levels prior to cardiopulmonary bypass, and the careful reinstatement of anticoagulation therapy once postoperative bleeding is controlled, are preliminary suggestions to decrease the risk of thrombotic events in this unusual patient population.

Rev Latinoamer Tecnol Extracorp 9,2,2002

RESUMO

O sistema da proteína C é uma importante via antitrombótica que regula o sistema de coagulação pela inativação dos fatores prócoagulantes Va e VIIIa e pelo incentivo à lise do coágulo, mediante o refreamento da atividade do inibidor da ativação do plasminogênio. A deficiência de proteina C, portanto, é um estado de hipercoagulabilidade caracterizado pelo risco aumentado de eventos tromboembólicos, tais como os acidentes vasculares cerebrais, as embolias pulmonares e as tromboses venosas. Recomenda-se extra cautela nos pacientes com deficiência de proteina C submetidos à circulação extracoróporea e que estão naturalmente predispostos à hipercoagulabilidade. Até onde podemos afirmar, contudo, as considerações sobre o manuseio de um paciente com deficiência de proteína C, submetido à circulação extracorpórea, não foram publicadas. Este relato de caso representa um paciente pediátrico com deficiência heterozigótica de proteina C e uma história prévia de trombose venosa após cirurgia cardíaca, que foi submetido a uma segunda cirurgia cardíaca com circulação extracorpórea. O início da terapia anticoagulante após a internação para reduzir os níveis prócoagulantes, o uso de terapia de reposição com plasma para aumentar os níveis de proteína C, antes da perfusão e a criteriosa reinstituição da terapia anti-coagulante, após o controle do sangramento pós-operatório, são sugestões preliminares para reduzir o risco de eventos trombóticos nesta rara população de pacientes.

INTRODUÇÃO

O sistema da proteína C foi recentemente reconhecido como um importante organismo regulador da cascata da coagulação [1-4]. A proteina C, como a anti-trombina III (AT III), é um anticoagulante de ocorrência natural que preserva a fluidez do sangue e limita a formação de coágulos nos pontos de injuria vascular. As comparações da proteína C com o AT III são mostrada na tabela I.

Tabela 1
Comparação da AT III e a Proteina C
	Proteina C	AT III
Proteina Plasmática	zimogênio	globulina alfa2
Peso Molecular	62000 Daltons	65000 Daltons
Local de Síntese	fígado	fígado
Níveis Plasmáticos Normais concentração atividade	2,7-5 mcg/ml 70-140%	22-39 mg/dl 80-120%
Meia Vida	= 8 horas	2,8±0,3 dias
Ação Fisiológica	inativador serinaprotease dos fatores Va e VIIIa. Também inibe o inibidor do ativador do plasminogênio	inibição da trombina, cofator da eficácia da heparina, inibição de serinoproteases
Deficiência prevalência (população geral) terapia a longo prazo terapia curto prazo	0,1%-0,5% antagonista da vitamina K plasma fresco congelado ou concentrado de proteina C	0,2-0,4% antagonista da vitamina K plasma fresco congelado ou concentrado de AT III
Resposta do TCA à heparina, na deficiência	não afetada	bastante reduzida

O sistema da proteína C é ativado pela produção da trombina. A geração da trombina promove a formação do coágulo pela clivagem do fibrinogênio em fibrina e também ativa o sistema da proteína C que, subseqüentemente, suprime a geração adicional da trombina e estimula o potencial fibrinolítico (figura 1).

O significado fisiológico do sistema da proteína C torna-se manisfesto na observação dos pacientes com deficiência de proteína C. Estes pacientes com deficiência de proteína C exibem um elevado potencial de hipercoagulação e de complicações tromboembolicas [5]. Foi demonstrado que os níveis de proteína C caem além do efeito típico da diluição durante a CEC, apesar da heparinização, sugerindo que o sistema da proteína C é ativado e consumido durante a perfusão [6-8]. No quadro clínico da deficiência da proteína C, tem sido relatada a trombose venosa cerebral massiva fatal, após a cirurgia cardíaca com CEC [9]. Isto indica que o consumo da proteína C em um paciente já deficiente, pode produzir eventos tromboembólicos catastrófico.

As considerações sobre o manuseio dos pacientes com deficiência de proteína C submetidos à circulação extracorpórea, segundo o nosso conhecimento, nunca foram publicados. Este relato apresenta um caso de um paciente pediátrico com deficiência heterozigótica de proteína C (com historia prévia de trombose venosa após circurgia cardíaca) submetido à CEC para a revisão de um conduto pulmonar.

HISTÓRIA DO CASO

Um menino de 10 anos de idade e 27 Kg de peso, portador de Tetralogia de Fallot, foi internado no Duke Chindren's Hospital com insuficiência pulmonar severa. A história médica pregressa inclui um shunt de Blalok Taussig aos 4 meses de idade, sem complicações pós operatórias aparentes. Aos 2 anos e meio de idade, um cateterismo cardíaco eletivo foi complicado por perda de pulsos, frio e cianose das pernas e pés direito e esquerdo. A impressão clinica inicial foi de vasoespamo arterial mas, devido à possibilidade da presença de trombos, o paciente foi iniciado em heparina. A heparina foi interrompida após 14 horas, quando os pulsos embora fracos, estavam mellores. A correção completa da Tetralogia de Fallot foi realizada aos 3 anos de idade e complicada no 12⁰ dia pós operatório pelo desenvolvimento de um grande trombo atrial direito, que necessitou cirurgia de emergência e remoção do trombo através do átrio direito. Esta complicação rara, prontificou uma avaliação do sistema de coagulação da criança. Uma deficiência de proteína C, medida em 32% (normal 70-140%), foi identificada e confirmada 1 mês após com a medida de 44%. Estudos familiares mostraram que o nivel de proteína C do pai era normal (119%) indicando uma deficiência heterozigótica de proteina C na criança.

MANUSEIO DO CASO

Com a idade de 10 anos o paciente foi internado com insuficiência pulmonar severa e uma comunicação interventricular residual. A intervenção cirúrgica planejada foi o fechamento da CIV e a substituição da válvula pulmonar. Em virtude da deficiência de proteína C, o paciente foi eletivamente anticoagulado no pré-operatório, para reduzir o risco de tromboses. Na noite da internação o paciente recebeu uma infusão contínua de heparina (11-21 U/Kg/hora) para manter o tempo parcial de tromboplastina ativada (aPTT) em aproximadamente 1,5 a 2 vezes o valor basal.

Imediatamente antes de iniciar a perfusão, o paciente foi coagulado com 400 U/Kg de heparina de mucosa porcina; uma unidade de plasma fresco congelado foi administrada para normalizar os níveis de proteína C. Quando o tempo de coagulação ativado estava acima de 400 segundos a perfusão foi iniciada e o paciente foi resfriado até os 28⁰ C. A aorta foi clampeada e administrou-se cardioplegia sanguínea hipotérmica por via anterógrada (4:1). O reparo incluiu o fechamento primário de uma pequena CIV residual, a inserção de uma válvula pulmonar St. Jude de 23 mm e o alargamento da via de saída do ventriculo direito com um retalho de Gore-tex. Após o reaquecimento adequado a perfusão foi interrompida e o paciente saiu da CEC em ritmo sinusal normal, com 5 microgramos/Kg/min de dopamina. O tempo total de clampeamento aórtico foi de 45 minutos e o tempo de perfusão foi de 83 minutos. A heparina foi cuidadosamente revertida, o tórax foi fechado e o paciente foi transferido para a unidade de terapia intensiva.

Dezeseis horas após a CEC, o sangremento estava controlado e a terapia com heparina foi reiniciada para manter o aPTT em aproximadamente 1,5 a 2 vezes o valor basal. A terapia com warfarin oral foi iniciada com 48 horas de pós operatório. O tempo de protrombina (PT) foi prolongado até aproximadamente 1,5 vezes o normal no 5⁰ dia pós operatório, quando a heparina foi interrompida. O paciente teve alta no 7⁰ dia pós operatório com warfarin oral, e plano de ser mantido em anticoagulação oral pós operatória por 6 meses, para diminuir as chances de um evento trombótico no periodo pós-operatório tardio. Não foram identificados problemas de coagulação durante ou após esta internação.

DISCUSSÃO

A proteína C é uma glicoproteina plasmática dependente da vitamina K, sintetizada pelo fígado. A proteína C torna-se ativada pelo contato com o complexo trombina-trombomodulina formado nas superfícies endoteliais. A proteína C ativada é um fator chave no sistema anticoagulante que inibe a cascata da coagulação pela inativação dos fatores Va e VIIIa e pela estimulação da fibrinolise. Nos indivíduos com deficiência da proteína C, a regulação da formação de trombina é dificultada e a fibrinólise é reduzida. O resultado é um estado de hipercoagulação que pode resultar em trombose venosa. A deficiência de proteína C homozigótica é uma doença hereditária que pode resultar em trombose venosa massiva fatal, no período neonatal [10]. Um nível de proteína C abaixo de 55% (normal 70-140%) é consistente com deficiência heterozigótica de proteína C que tem sido associada a um risco aumentado de tromboses venosas, embolias pulmonares e acidentes vasculares cerebrais [5,11,12]. Na população geral, a prevalência de deficiência heterozigótica de proteína C é de 0,1% a 0,5%. Aproximadamente 50% dos heterozigotos pertencentes a familias com uma história de trombose sintomática podem apresentar complicações trombóticas [2].

A influência da CEC no sistema da proteína C foi estudada em populações de indivíduos normais e demonstrou-se uma redução dos níveis circulantes de proteína C e de proteína S [6-8]. Este efeito da CEC é considerado um reflexo da ativação e do consumo do sistema da proteína C, que leva a uma atividade fibrinolítica aumentada (figura 1). Esta estimulação da via fibrinolítica pela proteína C ativada durante a CEC parece desempenhar um papel protetor na manutenção da microcirculação, uma vez que há evidências de que a atividade da trombina e alguma formação de fibrina ocorrem durante a perfusão, apesar da heparinização [8,13]. A redução da ativação do plasminogênio pelo seu ativador tissular ocorre predominantemente nos pontos onde se forma fibrina, o que pode resultar na dissolução dos microtrombos formados durante a CEC [14].

Em pacientes com uma deficiência de proteína C, os efeitos da CEC nos sistemas de coagulação/anticoagulação, não são bem compreendidos. Podemos prever que ocorreria menos estimulação da atividade fibrinolitica durante a CEC do que a que ocorre em um paciente com níveis normais da proteína C. Além disso, a regulação da coagulação após a CEC pode ser dificultada e a rápida neutralização da heparina pode resultar em um estado de hipercoagulação. A deficiência de proteína C tem sido associada a trombose cerebral massiva após a CEC [9]. Claramente, o manuseio da hemostasia nesta população de pacientes deve ser avaliada cuidadosamente.

O tratamento atual dos pacientes com deficiência de proteína C inclui a administração de um antagonista da vitamina K, plasma fresco congelado ou concentrado de proteína C. O uso de um antagonista da vitamina K como o warfarin, é o método de escolha para a prevenção no longo prazo de eventos trombóticos, em pacientes com deficiência de proteína C [15]. A proteina C é dependente da vitamina K e o uso de um antagonista da vitamina K é recomendado para reduzir os fatores pró-coagulantes que ajudam a regular a hemostasia. A terapia de substituição usando o plasma fresco congelado ou os concentrados de proteina C é um outro método de tratamento para os pacientes com deficiência de proteína C. Marlar e cols. relataram que a concentração de proteína C no plasma fresco congelado é de 87 +/-15 U por dl e que, como regra geral, duas unidades de proteína C por Kg de peso elevam em 1% a concentração de proteína C do plasma [16]. A concentração de proteína C nos concentrados de proteína C varia muito entre os diferentes produtos comerciais e mesmo entre os diferentes lotes do mesmo produto comercial. A vida média da proteína C é de aproximadamente 8 horas [16]; desse modo, o uso prolongado de plasma fresco congelado ou de concentrado de proteína C, podem não ser uma alternativa.

Novas abordagens agressivas para contornar as severas complicações hemorrágicas após operações com CEC incluem o uso peri-operatório da aprotinina e do ácido epsilon-aminocaproico. A utilização destes agentes em pacientes com distúrbios de hipercoagulação devem ser cuidadosamente discutidas; recomenda-se o parecer de um serviço de hematologia. A aprotinina é uma serinoprotease inibidora da cinina e da calecreina que inibe a fibrinólise e preserva a função das plaquetas [17]. Foi demonstrado que o uso da aprotinina durante a CEC reduz a hemorragia pós-operatória [18]. Boldt e cols. recentemente estudaram o efeito da aprotinina no sistema da trombomodulina/proteína C em crianças normais, durante a CEC. Eles demonstraram que quando comparado aos controles a aprotinina não alterou as concentrações de proteina C e de proteina S [19]. Embora não existam dados sobre os efeitos da aprotinina nos pacientes com deficiência de proteína C, foi demonstrado que a aprotinina inibe competitivamente a proteina C ativada, de uma forma dose-dependente [20]. Este efeito da aprotinina pode acentuar a redução da atividade da proteína C ativada em um paciente já deficiente, potenciando o estado de hipercoaguabilidade durante e após a CEC. Nós sugerimos que a aprotinina não deve ser administrada sem a prévia normalização dos níveis de proteína C com plasma fresco congelado ou concentrado de proteína C. O ácido epsilon aminocaproico é um agente antifibrinolitico demonstrado ser eficaz para reduzir o sangramento pós-operatorio [21,22]. Não há dados sobre os efeitos do ácido epsilon aminocaproico nos pacientes com deficiência de proteína C. Contudo, com a terapia de substituição e a normalização dos níveis de proteína C, acreditamos que o ácido epsilon aminocaproico pode ser considerado para esta população de pacientes.

CONCLUSÃO

Os pacientes com deficiência de proteína C que são candidatos à cirurgia cardíaca com CEC devem ser anticoagulados com uma infusão de heparina para prolongar o aPTT para 1,5 a 2 vezes o valor basal, após a internação hospitalar. Nos casos em que se suspeita de um risco aumentado de hemorragias, o uso peri-operatório de agentes tais como a aprotinina e o ácido epsilon aminocaproico pode ser discutido com o serviço de hematologia. Imediatamente antes da CEC, uma quantidade suficiente de plasma fresco congelado deve ser administrado para elevar os níveis de proteína C a até a faixa normal e o TCA deve ser elevado acima de 400 segundos e mantido nestes níveis, com heparina, até o término da perfusão. Esta estratégia de usar o plasma fresco congelado para aumentar os níveis de um fator deficiente é utilizada em pacientes com deficiência de AT III submetidos à CEC [23]. A heparina deve ser revertida cuidadosamente. Quando o sangramento pós-operatório está controlado, a terapia com heparina pode ser novamente iniciada para manter o aPTT em 1,5 a 2 vezes o valor basal. O warfarin oral deve ser iniciado e o PT prolongado até 1,5 o normal; neste momento a heparina deve ser retirada. A duração da terapia com o warfarin deve ser discutida com o serviço de hematologia.

Estudos subseqüentes do papel da perfusão e do estado de hipercoagulação são necessários para avaliar os efeitos da CEC em pacientes com deficiência de proteína C, de modo que uma estratégia de manuseio definitivo possa ser instituída nessa peculiar população de pacientes.

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